作者按：作為一名優(yōu)秀的精神科醫(yī)生而言，對(duì)于抗抑郁藥物的療效，不僅需要知其然，更需要知其所以然。但是目前對(duì)于大部分的精神科醫(yī)生而言，對(duì)于神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)內(nèi)容可能還不太了解，大多數(shù)只知道藥物的治療作用，卻不知藥物的內(nèi)在作用機(jī)制以及各種藥物之間的相互影響，導(dǎo)致在治療抑郁癥患者的時(shí)，治療方案可能會(huì)比較僵化。

　　所以，要想做一名優(yōu)秀的精神科醫(yī)生，除了修煉臨床技能之外，還需要掌握抑郁癥的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)此，來(lái)自上海市精神衛(wèi)生中心的黃繼忠教授，在中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)（CPA）第十三屆精神科醫(yī)師年會(huì)恩華衛(wèi)星會(huì)上，給廣大精神科同行分享了抑郁癥的的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床治療學(xué)進(jìn)展。

　　本文將結(jié)合黃繼忠教授在會(huì)議上分享的內(nèi)容，總結(jié)了精神科醫(yī)生最為關(guān)心的7個(gè)臨床問(wèn)題背后的神經(jīng)生物學(xué)進(jìn)展。

　　1、抗抑郁藥物是如何發(fā)揮療效的？

　　對(duì)于抗抑郁藥物的作用機(jī)制，目前比較傾向藥物增加了腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，認(rèn)為是抗抑郁藥物發(fā)揮抗抑郁作用的重要環(huán)節(jié)。

　　目前抑郁癥發(fā)病的主要假說(shuō)之一，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)認(rèn)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有促進(jìn)突觸生長(zhǎng)、維持神經(jīng)元生存的作用，各種原因?qū)е履X內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺少，會(huì)使大腦相應(yīng)結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)紊亂，包括神經(jīng)元凋亡的增多、海馬和前額葉皮質(zhì)的萎縮、以及突觸連接和突觸可塑性的降低，最終導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生。

　　而抗抑郁藥物正是通過(guò)提高腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平、增加神經(jīng)元突觸的可塑性和促進(jìn)神經(jīng)元的活存來(lái)發(fā)揮抗抑郁效果。

　　2、目前SNRIs類(lèi)藥物的作用機(jī)制是什么，為何能夠改善疼痛癥狀？

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　　雙通道抗抑郁藥物代表之一度洛西汀，其作用機(jī)制是能夠增加突觸間隙內(nèi)5-HT濃度（5-HT調(diào)節(jié)攻擊性、食欲、沖動(dòng)、性功能）和突觸間隙內(nèi)NE濃度（NE調(diào)節(jié)注意力、精力、動(dòng)機(jī)、警覺(jué)），以及特異性增加前額葉皮質(zhì)的DA功能（增強(qiáng)DA的機(jī)制在抑郁情緒、焦慮、疼痛、乏力、認(rèn)知功能中非常重要）

　　雙通道的抗抑郁藥物一直受到精神科醫(yī)生的青睞，因?yàn)槠洳粌H僅具有抗抑郁作用，還能夠明顯的改善軀體癥狀和疼痛。一項(xiàng)發(fā)表于2016年《疼痛》（Pain）雜志上的研究則提示了部分內(nèi)在機(jī)制：治療前期，度洛西汀通過(guò)內(nèi)源性去甲腎上腺素能疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的參與，能直接緩解軀體疼痛癥狀；治療后期，疼痛緩解更多是由于抑郁改善。這種動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變促使MDD患者的抑郁和疼痛可同時(shí)改善

　　3、為什么抗抑郁藥物起效很慢？

　　作為讓精神科醫(yī)生最為頭疼的問(wèn)題之一：抗抑郁藥物的起效通常需要2-4周，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)藥物的依從性很差，從而影響抑郁癥的治療，但為什么會(huì)出現(xiàn)抗抑郁藥物起效延遲的情況呢？在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，SSRIs對(duì)5-HT再攝取的抑制起效以分鐘計(jì)，但抗抑郁起效為什么出現(xiàn)在服藥數(shù)周甚至數(shù)月后呢？

　　究其原因，可能和兩個(gè)方面有關(guān)：一是受體敏感性的適應(yīng)性改變通常需要2-3周；另外，5-HT調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)也需要時(shí)間。

　　具體而言，環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）蛋白及其所調(diào)控的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成增加通常需要2-3周的時(shí)間，這與臨床所觀察到的抗抑郁藥物起效的時(shí)間相一致，這提示該機(jī)制很可能是抗抑郁藥療效延遲的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前有越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少，特別是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的減少，是突觸功能降低和抑郁癥發(fā)生的終末通路。

　　4、怎么才能讓抗抑郁作用起效更快？

　　對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，很多精神科醫(yī)生會(huì)直接想到氯胺酮，但2013年發(fā)表于《分子精神病學(xué)雜志》（MolecularPsychiatry）雜志上的研究則帶來(lái)了另外的驚喜。

　　在神經(jīng)生物學(xué)中，5-HT2c受體對(duì)于調(diào)節(jié)肥胖、情緒、認(rèn)知功能，以及調(diào)節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放方面具有重要作用，具體而言，激活5-HT2c受體通常可以可抑制特定神經(jīng)元釋放多巴胺。

　　當(dāng)該受體被阻斷時(shí)，則會(huì)使得更多的多巴胺被釋放進(jìn)入某些腦區(qū)，如前額葉皮質(zhì)。在該研究中，短短5天內(nèi)，選擇性阻斷5-HT2c受體即顯著減輕了小鼠的抑郁樣行為，而抗抑郁治療對(duì)照則花了2周時(shí)間。但比較遺憾的是，目前已上市的抗抑郁藥物，有的已具有5-HT2c受體的拮抗效應(yīng)，但并不具備選擇性。

　　所以，除了NMDA受體拮抗劑，5-HT2c受體拮抗劑也是抗抑郁作用快速起效的靶點(diǎn)之一。

　　5、抑郁癥的發(fā)病一定與5-HT系統(tǒng)有關(guān)？

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　　眾所周知，目前抗抑郁藥物的主要作用靶點(diǎn)是5-HT系統(tǒng)，通過(guò)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體或者單胺氧化酶等，增加突觸中的5-HT含量，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁的作用，人們則認(rèn)為升高這種神經(jīng)遞質(zhì)的水平或許是治療抑郁的關(guān)鍵。但在臨床上有1/3的患者可能使用第一種抗抑郁藥物無(wú)效，不禁讓人懷疑，抑郁癥的發(fā)病真的一定與5-HT系統(tǒng)紊亂嗎？5-HT系統(tǒng)的紊亂真的與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)嗎？

　　對(duì)此，2014年發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)化學(xué)神經(jīng)科學(xué)》（ACSChemicalNeuroscience）雜志上的一篇研究提示，缺乏合成5-HT能力的基因敲除小鼠并未表現(xiàn)出抑郁樣癥狀。色氨酸羥化酶-2（TPH2）是合成5-HT的初始及限速酶，若缺乏該酶，理論上則不會(huì)產(chǎn)生5-HT。

　　該研究采用敲除TPH2的小鼠作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)小鼠并沒(méi)有出現(xiàn)抑郁樣癥狀。這對(duì)于我們的提示是，抑郁癥的發(fā)病不僅僅與5-HT系統(tǒng)紊亂有關(guān)，腦內(nèi)缺乏5-HT，也未必會(huì)產(chǎn)生抑郁樣的行為。

　　6、抗炎藥物治療抑郁癥患者有根據(jù)嗎？

　　越來(lái)越多的研究顯示，精神疾病可能與免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活相關(guān)，其中也包括抑郁癥。抑郁癥患者常常伴有免疫系統(tǒng)失調(diào)、炎性反應(yīng)系統(tǒng)（IRS）激活和炎癥細(xì)胞因子的增多，尤其當(dāng)機(jī)體處于心理應(yīng)激、軀體疾病和創(chuàng)傷感染等應(yīng)激條件下，炎癥細(xì)胞因子的釋放更加明顯，炎癥細(xì)胞通?？梢灾苯訉?dǎo)致神經(jīng)元的凋亡和增殖，影響信號(hào)的傳遞，最終導(dǎo)致抑郁。

　　此外，炎癥因子還會(huì)阻斷糖皮質(zhì)激素受體的功能，使得糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用減弱，糖皮質(zhì)激素從而大量釋放。過(guò)量的糖皮質(zhì)激素會(huì)減弱神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放，進(jìn)而最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡與退化。

　　最后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性水平增加后，會(huì)導(dǎo)致喹啉酸增加，而過(guò)多的喹啉酸會(huì)過(guò)度激活NMDA受體，則會(huì)導(dǎo)致興奮增加，導(dǎo)致BDNF的下調(diào)和影響神經(jīng)發(fā)生。

　　從臨床證據(jù)而言，目前已經(jīng)有較多的臨床試驗(yàn)已證實(shí)抑郁癥患者能夠從抗炎治療中獲益。2014年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志精神病學(xué)子刊》（JAMAPsychiatry）一項(xiàng)納入了14項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照，共6262名成人抑郁癥患者的meta分析研究提示，聯(lián)合非甾體抗炎藥物可能有效的改善抑郁癥狀，其中聯(lián)合塞來(lái)昔布的獲益更大，此外，聯(lián)合治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。

　　7、NMDA受體拮抗劑治療抑郁癥效果如何？

　　氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，常用于麻醉，但從意外發(fā)現(xiàn)氯胺酮具有快速且顯著的抗抑郁作用之后，認(rèn)為其開(kāi)啟了抗抑郁藥物的一個(gè)新的紀(jì)元，很多人將其看作是抗抑郁藥物治療的一個(gè)里程碑的事件。原因一是氯胺酮夠快速抗抑郁，而不像傳統(tǒng)的起效一般需要2周以上；二是療效顯著，對(duì)于一些難治性抑郁癥也是如此。

　　比如，2013年發(fā)表于《美國(guó)精神病學(xué)雜志》（AmericanJournalofPsychiatry）上的研究則提示，給氯胺酮（ketamine）后24小時(shí)內(nèi)，64%的患者的抑郁癥狀得到緩解，而其對(duì)照組咪達(dá)唑侖治療患者中，緩解率僅為28%。

　　雖然氯胺酮起迅速且療效顯著，但其成癮問(wèn)題以及導(dǎo)致解離癥狀限制了其在臨床上的廣泛使用，因此，拉尼西明（lanicemine，AZD6765）孕育而生。

　　在2012年的《生物精神病學(xué)》（Biologicalpsychiatry）雜志上的研究提示，對(duì)于難治性抑郁癥的患者，單次滴注拉尼西明后，有32%的患者在80分鐘內(nèi)抑郁癥狀評(píng)分顯著降低，而安慰劑組僅有15%，最為重要的是，同時(shí)也不會(huì)出現(xiàn)擬精神病癥狀以及解離癥狀等不良反應(yīng)。

　　在2013年的時(shí)候，發(fā)表于《分子精神病學(xué)雜志》（MolecularPsychiatry）研究報(bào)告了拉尼西明的II期結(jié)果，發(fā)現(xiàn)拉尼西明具有抗抑郁的作用，但同時(shí)也不會(huì)出現(xiàn)擬精神病癥狀以及解離癥狀等不良反應(yīng)，換句話(huà)說(shuō)就是具有氯胺酮的療效，但無(wú)具有氯胺酮的不良反應(yīng)。