癲癇是腦內(nèi)神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球有約5000萬癲癇患者。在發(fā)達(dá)國家，初次診斷原發(fā)性癲癇的全人群年發(fā)病率為（20-70）/10萬。發(fā)展中國家癲癇的發(fā)病率是發(fā)達(dá)國家的２～３倍。我國大規(guī)模人群調(diào)查的資料顯示，癲癇的年發(fā)病率在農(nóng)村和城市分別為25/10萬和35/10萬，處于中等水平。我國癲癇患病率為0.９‰～4.８‰，在發(fā)展中國家中處于較低水平。超過80％的癲癇患者生活在發(fā)展中國家，我國有約900萬癲癇患者，其中許多沒有得到適當(dāng)?shù)闹委?，治療缺?3％。接受治療的患者也承受著經(jīng)濟(jì)壓力，研究顯示2015年門診癲癇患者的年度藥物治療平均花費(fèi)為4300余元，約占家庭平均收入的25％，其中絕大多數(shù)門診費(fèi)用尚未納入醫(yī)療保險。

　　癲癇發(fā)作時神經(jīng)元的異常活動導(dǎo)致感覺、運(yùn)動、情感與行為的異常，伴或不伴意識障礙，有的患者偶爾發(fā)作，也有人發(fā)作頻繁，發(fā)作形式也因人而異。大部分患者通過藥物治療能控制發(fā)作，但仍有25％～30％的患者成為耐藥性癲癇。

　　自本世紀(jì)初以來，人們提出了“放眼未來，治愈癲癇”的目標(biāo)，對癲癇的關(guān)注點也從控制發(fā)作逐步轉(zhuǎn)向“治愈”，即無發(fā)作、無不良反應(yīng)并對高危人群預(yù)防發(fā)作。至今，這一目標(biāo)仍尚未實現(xiàn)，但各項研究不斷取得實質(zhì)性進(jìn)展。筆者對近來癲癇治療領(lǐng)域取得的各項進(jìn)展總結(jié)如下。

　　一、癲癇的病因與發(fā)病機(jī)制

　　病因?qū)W研究是了解、預(yù)防、治療疾病的基礎(chǔ)。已知癲癇的發(fā)病機(jī)制有離子通道功能障礙與神經(jīng)遞質(zhì)失衡兩大類，適用于所有導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作的生物化學(xué)、解剖學(xué)與生理學(xué)改變。這些進(jìn)展性改變允許存在靜息期，可長達(dá)數(shù)年，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦外傷或熱性驚厥等。

　　近年來人們對癲癇起源的機(jī)制研究對新的發(fā)病機(jī)制乃至新的治療靶點有所貢獻(xiàn)。例如，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與激活細(xì)胞因子蛋白白細(xì)胞介素-１β（IL-1β）。mTOR通路在多種原發(fā)與繼發(fā)性癲癇的發(fā)病中起到調(diào)控作用，有研究者發(fā)現(xiàn)mTOR通路抑制劑可預(yù)防結(jié)節(jié)性硬化患者的癲癇發(fā)作。炎性機(jī)制在多種癲癇發(fā)作類型中起到重要作用，IL-1β被發(fā)現(xiàn)在不同類型的癲癇發(fā)作中均被激活，而IL-1β抑制劑的抗癲癇作用已在難治性癲癇患者中進(jìn)行了臨床驗證。

　　跨膜蛋白對于神經(jīng)元產(chǎn)生電沖動有重要作用，因此鈉、鉀與鈣離子通過的通道及相關(guān)跨膜結(jié)構(gòu)亦是人們研究的重點，其中任一環(huán)節(jié)的功能異常均可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)血腦屏障的破壞可導(dǎo)致蛋白質(zhì)物質(zhì)由循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入腦內(nèi)，誘發(fā)了一系列反應(yīng)，使該腦區(qū)神經(jīng)元高興奮性活動從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

　　膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)起著重要的支持作用，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞主要清除過剩的興奮性氨基酸———谷氨酸。動物研究發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松可增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞對興奮性氨基酸的清除作用從而有效減少癲癇發(fā)作。

　　在一部分癲癇發(fā)作類型中，免疫系統(tǒng)亦起到了重要作用，破壞腦內(nèi)受體功能的抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性的異常。目前，臨床上已實現(xiàn)對這類抗體的檢測，并且前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)治療可有效減少這類患者的癲癇發(fā)作，但難治性癲癇除外。

　　二、識別癲癇源

　　近年來，人們試圖通過監(jiān)測癲癇發(fā)生發(fā)展的過程并尋找生物標(biāo)志物、影像學(xué)或腦電圖的相關(guān)特征性改變，從而預(yù)防癲癇高危人群的發(fā)作。但找到可靠的相關(guān)指標(biāo)仍是當(dāng)前研究的要點。

　　不斷革新的影像學(xué)技術(shù)，已經(jīng)能更清晰地描繪癲癇的發(fā)作網(wǎng)絡(luò)，追蹤癲癇的發(fā)生發(fā)展。腦內(nèi)“微電極”的置入為更好地揭示癲癇發(fā)作時復(fù)雜的大腦活動提供了方法。應(yīng)用微電極人們可以更好地描記高頻震蕩用以揭示癲癇起源，對高危人群如腦外傷與卒中患者更是起到了預(yù)警發(fā)作的作用。與人腦表面吻合更佳的新型腦電電極陣列正處于動物研究中，將對癲癇的診斷與治療提供幫助。

　　研究人員正致力于研究不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能間的聯(lián)系，這不僅能解釋癲癇為何在某一區(qū)域起源，更能說明癲癇的發(fā)生并非僅僅緣于這一區(qū)域的興奮性增高，而是腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的復(fù)雜聯(lián)系，這也解釋了一些患者在手術(shù)切除興奮性增高的癲癇起源灶后并未達(dá)到控制發(fā)作的原因。

　　磁共振彌散張量成像同樣有助于人們認(rèn)識癲癇患者腦內(nèi)各區(qū)域的連接模式及其發(fā)作期與靜息期的差異。

　　三、新的治療策略與優(yōu)化當(dāng)前治療

　　自第一種抗癲癇藥物問世以來，已有逾百年的歷史，20世紀(jì)誕生了第一代與第二代抗癲癇藥物，自21世紀(jì)以來亦不斷有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物被研發(fā)，尤其被用于難治性癲癇的治療。例如retigabine于2011年以新型機(jī)制被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于局灶性癲癇的治療。brivaracetam與perampanel亦隨即被批準(zhǔn)上市，其他如YKP3089與VX-765正在處于臨床研究階段，這些藥物均具有新的抗癇機(jī)制。

　　此外，近年來還有一些被FDA批準(zhǔn)用于一些特殊類型或綜合征的抗癲癇藥物，如rufinamide(Lennox-Gastaut綜合征)、stiripentol(Dravet綜合征)、ACTH(West綜合征)以及cigabatrin(West綜合征)。mTOR抑制劑(西羅莫司,sirolimus與依維莫司,everolimus)正在作為結(jié)節(jié)性硬化的抗癲癇治療藥物進(jìn)行臨床驗證。

　　除了新型抗癲癇藥物不斷被研發(fā)上市以外，人們對現(xiàn)有抗癲癇藥物也進(jìn)行了系列比較。兒童失神癲癇(childhoodabsenceepilepsy,CAE)是最常見的兒童癲癇綜合征，占兒童癲癇的19％～17％?；純和ǔＣ刻煊袛?shù)次癲癇發(fā)作。有研究比較了乙琥胺、拉莫三嗪與丙戊酸用于CAE的療效與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙琥胺是達(dá)到療效與安全性最佳平衡點的單藥治療方案。

　　癲癇持續(xù)狀態(tài)是神經(jīng)科的臨床重癥。有關(guān)癲癇持續(xù)狀態(tài)治療的隨機(jī)對照臨床研究(RAMPART試驗)發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖治療組患者終止癲癇發(fā)作顯著早于勞拉西泮組。

　　基礎(chǔ)研究人員正在進(jìn)行一些針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA以及抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸活動通路的研究，以期找尋新的抗癲癇藥物治療靶點。

　　癲癇的發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，具有多種機(jī)制以及為一些特殊綜合征量體裁衣式的治療將成為今后的趨勢。

　　四、手術(shù)

　　手術(shù)是耐藥性癲癇患者的有效治療方法，目前最常見的手術(shù)方式是癲癇灶的切除。對一些重癥病例采用多軟腦膜下橫切術(shù)，能在盡可能保留功能的情況下阻止異常放電的播散。胼胝體切開術(shù)與半球切除術(shù)亦有應(yīng)用。當(dāng)前，人們?nèi)栽诓粩嗟馗倪M(jìn)手術(shù)技術(shù)以期達(dá)到最小的創(chuàng)傷以及術(shù)后認(rèn)知功能與其他神經(jīng)功能損害最小的目標(biāo)。

　　新的影像技術(shù)是癲癇外科手術(shù)定位與減少術(shù)后不良反應(yīng)的關(guān)鍵。許多癲癇診療中心已開始在術(shù)前應(yīng)用功能磁共振成像(fMRI)來定位語言與記憶功能區(qū)，也有研究者關(guān)注其對手術(shù)預(yù)后的影響并試圖提出fMRI在癲癇手術(shù)中的最佳操作標(biāo)準(zhǔn)。

　　人們正不斷努力尋找更精確的語言功能區(qū)定位方法。例如采用彌散張量磁共振成像結(jié)合fMRI與腦磁圖的方法用于評估顳葉癲癇患者術(shù)前語言功能與術(shù)后語言保留。

　　有研究者發(fā)現(xiàn)在新皮質(zhì)與顳葉檢測到的高頻震蕩可作為癲癇網(wǎng)絡(luò)的生物標(biāo)志物，可用于手術(shù)定位與術(shù)后預(yù)后的預(yù)測。回顧性研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除產(chǎn)生高頻震蕩的區(qū)域可改善預(yù)后。

　　MRI導(dǎo)航的微創(chuàng)激光手術(shù)已被應(yīng)用于腫瘤相關(guān)癲癇的治療，如下丘腦錯構(gòu)瘤與結(jié)節(jié)性硬化。

　　五、腦內(nèi)電刺激

　　腦內(nèi)電刺激是人們關(guān)于癲癇治療的另一興趣點，包括：深部腦內(nèi)、顱內(nèi)皮質(zhì)、周圍神經(jīng)、迷走神經(jīng)與三叉神經(jīng)刺激。迄今，深部腦內(nèi)電刺激主要刺激區(qū)域為丘腦與海馬，但僅丘腦有一項大型臨床試驗進(jìn)行驗證。一項在丘腦前核的電刺激研究提示長期癲癇發(fā)作顯著減少，大部分受試者獲益。一項比較迷走神經(jīng)與三叉神經(jīng)刺激術(shù)的研究顯示，兩者療效相近，約半數(shù)患者達(dá)到減少發(fā)作50％以上，但幾乎沒有無發(fā)作者。國外亦有研究者在癲癇患者腦內(nèi)植入裝置以預(yù)警癲癇灶的放電，并在監(jiān)測到放電后啟動電刺激阻止癲癇的發(fā)生，這一技術(shù)即閉合環(huán)路裝置(closed-loopdevices)，目前尚處在臨床研究階段。

　　光遺傳技術(shù)(optogenetics)是新近出現(xiàn)的仍處于動物實驗階段的新一代閉合環(huán)路裝置。它通過基因傳遞光敏感蛋白到一些特定的腦細(xì)胞，這些光敏感蛋白起到抑制或激活相關(guān)神經(jīng)元功能的作用，從而達(dá)到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性的高靶向性調(diào)控，可在癲癇發(fā)作前進(jìn)行及時干預(yù)。

　　六、飲食治療

　　高脂低碳水化合物的生酮飲食用于耐藥性癲癇的治療由來已久，近年來其作用機(jī)制成為人們關(guān)注的重點。生酮飲食在一部分癲癇患者中可有效減少發(fā)作，尤其是兒童患者。研究顯示，超過50％采用生酮飲食治療的癲癇患兒發(fā)作可減少50％以上，10％能達(dá)到無發(fā)作。

　　人們通過研究能量代謝與神經(jīng)元興奮性的關(guān)聯(lián)入手，來了解生酮飲食的抗癲癇機(jī)制，并試圖在無飲食限制的前提下模擬其抗癲癇作用。此外，人們也正在尋找生酮飲食的改良或替換形式。例如阿特斯金飲食(Atkinsdiet)與低血糖指數(shù)飲食(lowglycemicindexdiet)，均比生酮飲食限制少，患者依從性好。但其應(yīng)用仍缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照研究。

　　七、基因與細(xì)胞治療

　　一些特殊綜合征突變基因的發(fā)現(xiàn)提示人們，可采用基因?qū)騺碇委熡赏蛔兓驅(qū)е碌墓δ芨淖儭；蛑委熓窃S多癲癇動物模型研究的主要方向，有待人們不斷地探索。轉(zhuǎn)染是基因治療研究的常用方法，通過修飾病毒組份將新基因引入腦細(xì)胞，產(chǎn)生具有治療或修復(fù)作用的蛋白質(zhì)。動物研究已成功在腦細(xì)胞中引入新的蛋白質(zhì)并達(dá)到減少癲癇發(fā)作的頻率、持續(xù)時間與嚴(yán)重程度。

　　細(xì)胞治療與基因治療引入基因物質(zhì)不同，前者涉及在腦內(nèi)植入完整的細(xì)胞。動物研究發(fā)現(xiàn)，在海馬區(qū)植入一些產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的神經(jīng)元可有效控制癲癇發(fā)作。

　　基因與細(xì)胞治療被認(rèn)為是極具吸引力與挑戰(zhàn)的癲癇治療方法，但其在患者中應(yīng)用的靶向性、持久性仍有待進(jìn)一步研究驗證。

　　八、減少共患病風(fēng)險：精神、睡眠與神經(jīng)發(fā)育

　　精神障礙在癲癇患者中相對常見，成人患者以焦慮與抑郁最為常見，兒童則常見注意缺陷障礙與焦慮。

　　隨機(jī)對照研究顯示普通人群中治療抑郁的常用藥物對癲癇合并抑郁的患者同樣有效，且不增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險，但仍需長期大樣本的研究進(jìn)一步驗證。

　　基礎(chǔ)研究人員正致力于研究焦慮、抑郁與癲癇發(fā)作的共同病因與機(jī)制，此外也有研究者關(guān)注某些抗癲癇藥物是否增加會患者自殺的風(fēng)險。

　　一些神經(jīng)發(fā)育障礙的患者如自閉癥、注意缺陷、學(xué)習(xí)障礙者癲癇發(fā)生的風(fēng)險較大。因此，亦有研究者關(guān)注這類疾病與癲癇發(fā)作是否有共同的發(fā)病機(jī)制。

　　癲癇患者的睡眠障礙十分常見。有文獻(xiàn)報道約70％的癲癇患者存在睡眠呼吸障礙，16％的癲癇患者患有中到重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。另有研究者發(fā)現(xiàn)一部分患者的癲癇始終在睡眠中發(fā)作，亦有患者發(fā)作始終在覺醒期，提示有必要對這類患者進(jìn)行個體化藥物調(diào)整，但目前尚無相關(guān)研究。

　　九、特殊人群：妊娠女性與老年人

　　國外多中心登記研究評價抗癲癇藥物可導(dǎo)致出生缺陷風(fēng)險，總的來看，大劑量用藥有增加先天性缺陷的風(fēng)險。此外，丙戊酸被認(rèn)為與增加先天性缺陷的發(fā)生有關(guān)，尤其是神經(jīng)管缺損（如脊柱裂）。人們在人和動物的研究中發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)暴露于丙戊酸者發(fā)生自閉癥的風(fēng)險亦有增加并可影響兒童的認(rèn)知功能?？R西平被認(rèn)為可能增加神經(jīng)管缺陷的發(fā)生，但有待進(jìn)一步證實。宮內(nèi)暴露于卡馬西平同樣可導(dǎo)致兒童詞語認(rèn)知功能損害。多個研究表明托吡酯可增加唇腭裂的風(fēng)險FDA已將其列入D級藥物，提示有證據(jù)表明它可能對胎兒有害，但臨床應(yīng)用時仍需權(quán)衡利弊。左乙拉西坦相對其他藥物而言，發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險較小。此外，有研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)暴露于苯妥英、拉莫三嗪、丙戊酸或卡馬西平的兒童會出現(xiàn)運(yùn)動、適應(yīng)性與情感行為功能的損害，其中丙戊酸與卡馬西平均顯示有量效特征。女性患者服藥期間哺乳并不影響其下一代的認(rèn)知功能。

　　流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，老年人癲癇發(fā)生率高。除腦卒中外，老年人癲癇的發(fā)生還與腦腫瘤、腦外傷、阿爾茨海默病有關(guān)。人們對老年癲癇患者關(guān)注較多的是其用藥安全性。國外研究發(fā)現(xiàn)，即使在沒有其他合并用藥的情況下，老年人抗癲癇藥物的血藥濃度波動也較大，目前原因不明。已有研究人員進(jìn)行前瞻性研究試圖發(fā)現(xiàn)老年人抗癲癇藥物的最優(yōu)化劑量以及引起血藥濃度波動的原因。

　　十、預(yù)防癲癇

　　目前，現(xiàn)有抗癲癇治療主要集中在已患病患者的發(fā)作治療，但已有研究開始致力于高危人群如腦外傷、出生時事件及卒中患者的發(fā)作預(yù)防。臨床現(xiàn)有使用的抗癲癇藥物均無預(yù)防癲癇發(fā)作的作用。動物研究已闡明了缺血缺氧性腦病的發(fā)病機(jī)制，臨床研究已開始對其治療策略進(jìn)行評估，包括藥物治療和（或）聯(lián)合低溫治療來預(yù)防癲癇發(fā)作。腺苷是一種抑制性神經(jīng)調(diào)質(zhì)，可促進(jìn)睡眠抑制覺醒。已有動物研究顯示，增加腦內(nèi)腺苷水平可有效抑制腦外傷后癲癇發(fā)作。

　　十一、癲癇猝死(suddenunexpecteddeathinepilepsy)

　　在過去相當(dāng)長的一段時間里，人們對癲癇患者突發(fā)死亡的風(fēng)險認(rèn)識不足。癲癇猝死的預(yù)計發(fā)生風(fēng)險很低，但有研究顯示每年癲癇患者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險是1/1000，在難治性癲癇患者中為9.3/1000。難治性癲癇、使用兩種以上抗癲癇藥物治療的患者發(fā)生癲癇猝死風(fēng)險更大，但兩者中哪個與癲癇猝死的關(guān)系更為直接仍不明了。此外，強(qiáng)直陣攣發(fā)作、發(fā)作控制不佳以及合并神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險更大。

　　研究顯示，60歲以下男性且非繼發(fā)性癲癇病史15年以上、頻繁的全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、多藥治療者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險大。盡管癲癇猝死在兒童中罕見，但亦有證據(jù)表明一些特殊兒童癲癇綜合征患者，如Dravet綜合征患者癲癇猝死的發(fā)生風(fēng)險增加。

　　癲癇發(fā)作時可引起呼吸與心臟活動障礙。研究顯示應(yīng)用改善通氣的藥物或心臟置入裝置可有效減少癲癇猝死的發(fā)生。

　　已有研究報道一些腦電圖異常放電模式與癲癇猝死有關(guān)，因此近年來有一些預(yù)警設(shè)備正在進(jìn)行早期臨床研究。

　　在過去的一些年里，關(guān)于癲癇的研究步伐大大加快，尤其在癲癇的發(fā)生發(fā)展以及如何預(yù)防方面已取得了一些進(jìn)展。研究人員已找到一些潛在的新療法，并即將結(jié)合遺傳學(xué)進(jìn)展開展對每一例患者進(jìn)行量體裁衣式的治療。相信隨著相關(guān)工作的繼續(xù)開展，癲癇病學(xué)的謎團(tuán)將被逐一解開。