癲癇是一種慢性神經系統(tǒng)疾病，其治療主要是服用抗癲癇藥物（AED），所以藥物需要長期而有規(guī)律地服用。

　　理想的AED應符合下列標準：

　　①有廣譜抗癲癇作用，可以較長期應用；

　　②無嚴重或慢性不良反應，無致畸作用；

　?、塾卸喾N劑型可供選擇，可經多種途徑給藥；

　?、苌锢枚容^高，人體內過程較穩(wěn)定，容易透過血腦屏障，可以快速進入腦內發(fā)揮療效，無肝藥酶誘導作用，與其他AED或其他類型藥物無相互作用。

　　1974年丙戊酸（VPA）應用于臨床，開創(chuàng)了AED的新紀元。VPA為常用的廣譜抗癲癇藥物之一，因其抗癲癇譜廣、臨床效果好、起效快、復發(fā)率低、單藥治療即可很好控制病情等優(yōu)點而被臨床廣泛應用。VPA的藥動學參數個體差異大，會受聯(lián)合用藥的影響，同時由于患者的年齡、體重等生理和原發(fā)疾病等病理因素以及聯(lián)合用藥的影響，適時進行血藥濃度監(jiān)測，并根據血藥濃度監(jiān)測結果，及時調整給藥劑量，制定個體化給藥方案，采取相應藥學監(jiān)護措施，使VPA的應用更安全、合理、有效。

　　1VPA的作用機制

　　VPA是一種不含芳香環(huán)也不含氮元素的ADE，目前已知的AED的作用機制有以下幾點：

　?、僮铚c離子通道：作用于電壓依賴性鈉離子通道，降低激活性的鈉離子內流，減少神經元持續(xù)性動作電位發(fā)放的頻率；

　?、谠鰪娡挥|后抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）作用，以各種不同途徑增強GABA活性，抑制動作電位的高頻重復發(fā)放；

　　③增加突觸前和突觸后GABA的傳遞，通過負反饋作用，降低視前區(qū)及黑質突觸前GABA釋放；

　?、苡嘘P丙戊酸對γ-羥丁酸（GHB）作用的研究表明，丙戊酸可以抑制GHB生成，而GHB可以導致動物出現類失神發(fā)作型癲癇發(fā)作，所以減少GHB釋放對于丙戊酸治療失神發(fā)作起到非常重要的作用。

　　由于丙戊酸存在著多種不同藥效學作用，很難確定哪種特定的神經化學或神經生理學作用與它的抗癲癇活性相關。

　　2VPA的藥代動力學特征

　　丙戊酸在體內迅速代謝為多種藥理活性產物，在人類的血漿和中樞神經系統(tǒng)中，丙戊酸的一種主要活性代謝產物是2-en丙戊酸的反式異構體（反式-2-en丙戊酸），這種化合物作用最強，也是研究最廣泛的丙戊酸活性代謝產物；在相同的動物模型中，反式2-en丙戊酸與丙戊酸同樣有效，而且往往具有比本源藥物具有更強的作用。像其它許多抗癲癇藥物一樣，丙戊酸或其代謝產物的確切作用機制目前尚不清晰。注意的焦點多集中在丙戊酸對γ-氨基丁酸的作用上，后者是中樞神經系統(tǒng)主要抑制性神經遞質。

　　3VPA的用法和用量

　　癲癇的主要治療方法是藥物治療，藥物療效及不良反應之間的關系已是臨床醫(yī)師面臨的矛盾問題。VPA屬廣譜抗癲癇藥物，它對大發(fā)作不如苯妥英鈉及苯巴比妥，但對后兩者無效者，用本藥仍有效。對小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺。對精神運動性發(fā)作的療效與卡馬西平相似。

　　VPA的臨床應用劑量為15-60mg/kg/d，在腸道吸收完全，達峰時間1-4h，達穩(wěn)態(tài)約3-4d，與血漿蛋白結合率為85%-90%，分布容積為1.12-1.25L/kg，VPA主要在肝臟代謝，代謝物和少量原藥經腎排泄，其有效濃度為50-100mg/L。對經臨床和腦電圖確診的單純失神發(fā)作患者，單用VPA治療，根據患者的體重從最小劑量開始逐步加量，最小量200mg/d，最大量1400mg/d。

　　4VPA的不良反應

　　VPA常用于抗癲癇，在精神科還可以作為心境穩(wěn)定藥，由于使用時間長，出現的不良反應較多。

　　①鎮(zhèn)靜與認知：三磷腺苷經腺苷酸環(huán)化酶催化成環(huán)-磷酸腺苷，VPA抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而抑制環(huán)-磷酸腺苷合成，當抑制皮質環(huán)-磷酸腺苷合成時，引起鎮(zhèn)靜和認知損害；當抑制錐體外系環(huán)-磷酸腺苷合成時，引起震顫；當抑制小腦環(huán)-磷酸腺苷合成時，引起共濟失調和駕駛功能損害；當VPA血藥濃度>100mg/L時，這些不良反應更明顯。

　?、诩谞钕俟δ軠p退：促甲狀腺激素（TSH）能激活腺苷酸環(huán)化酶，促進三磷腺苷轉化為環(huán)-磷酸腺苷，環(huán)-磷酸腺苷促進四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）合成，而T4和T3又反過來抑制TSH分泌；VPA抑制腺苷酸環(huán)化酶，依次抑制環(huán)-磷酸腺苷、T3和T4合成，TSH脫抑制性釋放。

　　③體質量增加：抑制脂肪分解、葡萄糖代謝，進而增加體質量。

　　④引起皮膚營養(yǎng)不良，表現為銀屑病（牛皮癬）；當發(fā)根營養(yǎng)不良時引起輕度脫發(fā)，發(fā)生率為12%。

　?、萆窠涍f質效應：VPA增加5-HT能及多巴胺能作用，引起消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，飯后服用可減輕，改服VPA緩釋劑則進一步減輕。

　?、薜腿鈮A血癥：攝入不足以及經腎臟排泄過多可以引起低肉堿血癥，多種藥物治療或營養(yǎng)缺乏的癲癇患者服VPA，常見低肉堿血癥。

　?、遃PA可引起高鈣血癥，機制可能是甲狀旁腺機能亢進，升高的甲狀旁腺素促進骨質吸收，引起高鈣血癥。

　　5VPA與其他抗癲癇藥物的相互作用

　　該藥口服吸收快，作用完全，主要分布在細胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結合。在抗癲癇的藥物治療中，一般遵循單一用藥原則，多數病例單獨應用一種藥物即可取得滿意療效，但頑固的癲癇發(fā)作，有時需合聯(lián)合用藥，而抗癲癇藥物的合用，往往存在著藥物間的相互作用。

　?、侔捅韧最悾号cVPA合并用藥時，苯巴比妥血藥濃度升高，而VPA的濃度則會下降。

　?、诒酵子⑩c為代表的乙內酰脲類：與VPA合用時，相互作用較復雜，對苯妥英鈉血藥濃度的影響不確定，而VPA的血藥濃度則會因與苯妥英鈉合用而降低。

　?、劭R西平：與VPA合用時，可致VPA血藥濃度降低，而其自身血藥濃度變化趨勢不明顯。

　?、茜牾０奉悾号cVPA合用可使其血藥濃度增加，而VPA血藥濃度則會下降。

　　⑤拉莫三嗪：合用時，VPA可抑制其代謝，延長其半衰期，較小的劑量達到較高的濃度，同時還可以減小拉莫三嗪的濃度波動，有利于癲癇癥狀的控制。