JIA相關(guān)葡萄膜炎治療新方法

2018-07-13 來源：協(xié)和眼科資訊標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是兒童最常見的風(fēng)濕病，并且這類患者合并葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，大約有12-38%的患者在關(guān)節(jié)炎發(fā)作后的7年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)葡萄膜炎。應(yīng)用目前的篩查和治療方法，仍有高達(dá)15%的JIA兒童雙眼視覺障礙，甚至部分成為法定盲人。

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是兒童最常見的風(fēng)濕病，并且這類患者合并葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，大約有12-38%的患者在關(guān)節(jié)炎發(fā)作后的7年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)葡萄膜炎。應(yīng)用目前的篩查和治療方法，仍有高達(dá)15%的JIA兒童雙眼視覺障礙，甚至部分成為法定盲人。既往的研究已經(jīng)在成人和部分兒童葡萄膜炎病例中證實(shí)，腫瘤壞死因子α(TNF-α)在自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。阿達(dá)木單抗是一種全人源化的抗TNF-α的單克隆抗體，在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組的臨床試驗(yàn)中證實(shí)，該藥對(duì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有明顯療效。這些研究結(jié)果也促進(jìn)了阿達(dá)木單抗對(duì)甲氨蝶呤難治性JIA相關(guān)葡萄膜炎治療的研究。今天介紹一篇評(píng)估阿達(dá)木單抗有效性和安全性的文章，其研究結(jié)果發(fā)表在NEJM上。

本研究為一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。所有患者在試驗(yàn)前都已接受至少12周的每周穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤的治療，根據(jù)嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后在英國(guó)14個(gè)研究中心接受篩選的332例患者中，有60例患者被隨機(jī)分配接受阿達(dá)木單抗的治療，30例接受安慰劑治療（表1）。試驗(yàn)開始后，所有患者都接受每周穩(wěn)定劑量口服或皮下注射甲氨蝶呤（10-20mg/m2；最大劑量為25mg/m2）的治療，隨著生長(zhǎng)發(fā)育可增加劑量，但不能因?yàn)榕R床上的原因增加劑量。試驗(yàn)組接受阿達(dá)木單抗（體重<30kg的患者20mg，體重>30kg的患者40mg）的治療，對(duì)照組接受安慰劑治療，給藥方式為每2周一次皮下注射。持續(xù)觀察患者2年，并在第4、8、12周，及此后的每12周進(jìn)行一次隨訪，直至第18個(gè)月或者由于患者治療失敗而停止治療方案，此后繼續(xù)接受隨訪6個(gè)月。主要終點(diǎn)為治療失敗的時(shí)間，使用SUN標(biāo)準(zhǔn)對(duì)葡萄膜炎治療效果進(jìn)行評(píng)估。

表1：納入90例患者的基線特征

試驗(yàn)結(jié)果表明，使用甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗組與聯(lián)合安慰劑組相比，能顯著延遲治療失敗的時(shí)間（風(fēng)險(xiǎn)比，0.25；95%置信區(qū)間，0.12-0.49；P<0.0001）（圖1A）。在18個(gè)月的試驗(yàn)時(shí)間里，加用阿達(dá)木單抗組未達(dá)到治療失敗中位時(shí)間，而安慰劑組達(dá)到治療失敗中位時(shí)間的為24.1周（95%置信區(qū)間，12.4-81.0）（圖1A）。試驗(yàn)組治療失敗的比例也顯著低于安慰劑組（16例[27%]vs.18例[60%],相對(duì)危險(xiǎn)度，0.40；95%置信區(qū)間，0.22-0.73；P=0.002）。其中共有63例患者試驗(yàn)前每日使用2滴或更多局部激素的治療，并隨機(jī)分配到2組中，最后試驗(yàn)組使用劑量減少至2滴以下患者比例顯著多于安慰劑組（45例中的23例[51%]vs.18例中的3例[17%]；風(fēng)險(xiǎn)比，3.72；95%置信區(qū)間，1.09-12.71；P=0.04）（圖1B）。但是試驗(yàn)組與安慰劑組相比有更多副作用和嚴(yán)重副作用發(fā)生，每患者年副作用發(fā)生率分別為10.07次（95%置信區(qū)間，9.26-10.89）和6.51次（95%置信區(qū)間，5.26-7.77）（表2），每患者年嚴(yán)重副作用發(fā)生率為分別為0.29次（95%置信區(qū)間，0.15-0.43）和0.19次（95%置信區(qū)間，0.00-0.40）（表3）。

圖1：A,治療失敗的時(shí)間B，治療失敗和局部激素劑量減量情況

表2：副作用發(fā)生情況

表3：嚴(yán)重副作用發(fā)生情況

當(dāng)然本研究也存在局限性，SUN標(biāo)準(zhǔn)作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的組成部分，雖然是國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但是該標(biāo)準(zhǔn)尚未驗(yàn)證可用于兒童。

綜上所述，阿達(dá)木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤是治療JIA相關(guān)葡萄膜炎的有效方法，但是與安慰劑聯(lián)合甲氨蝶呤相比有更多的副作用和嚴(yán)重副作用發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：Ramanan,A.V.etal.AdalimumabplusMethotrexateforUveitisinJuvenileIdiopathicArthritis.NEnglJMed，2017，376：1637-1646.

點(diǎn)評(píng)：隨機(jī)對(duì)照前瞻性的研究在葡萄膜炎領(lǐng)域是奇缺的。本研究針對(duì)兒童JIA相關(guān)前葡萄膜炎，比較了MTX+ADA和MTX+安慰劑治療的差異，研究設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，多中心參與且患者數(shù)量較大，因此得以在NEJM發(fā)表。個(gè)人認(rèn)為雖然MTX+ADA治療的有效性明顯強(qiáng)于MTX+安慰劑組，但前者的各種副作用較高，尤其是各種感染（咽炎、扁桃體炎、水痘及其他病毒感染）、關(guān)節(jié)痛、頭痛等癥狀，明顯高于MTX+安慰機(jī)組，因此本研究的兩種治療方法之間的優(yōu)劣勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)均非常突出，其臨床實(shí)際指導(dǎo)意義有待于進(jìn)一步探討。對(duì)于JIA相關(guān)葡萄膜炎，目前循證醫(yī)學(xué)最足的仍然是MTX，但對(duì)于MTX難以控制的患者，聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)孢素或他克莫司，可能也是值得研究的課題。

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1．對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素有反應(yīng)的眼科炎性病變及眼部表面的細(xì)菌感染或有感染危險(xiǎn)的情況； 2．眼用激素用于眼瞼、球結(jié)膜、角膜、眼球前段組織及一些可按受激素潛在危險(xiǎn)性的感染性結(jié)膜炎等炎性疾病，可以減輕水腫和炎癥反應(yīng)。它們也適用于慢性前葡萄膜炎、化學(xué)性、放射性、灼傷性及異物穿透性角膜損傷； 3．有抗感染成分的復(fù)方制劑可以應(yīng)用于發(fā)生眼表感染危險(xiǎn)大的部位和預(yù)計(jì)有大量細(xì)菌存在于眼部的潛在危險(xiǎn)時(shí)；本品中特有的

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用于治療葡萄膜炎、角膜炎、鞏膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治療眼內(nèi)手術(shù)后、激光濾簾成形術(shù)后或各種眼部損傷的炎癥反應(yīng)，抑制白內(nèi)障手術(shù)中縮瞳反應(yīng)；用于準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)后止痛及消炎；春季結(jié)膜炎、季節(jié)過敏性結(jié)膜炎等過敏性眼病，預(yù)防和治療白內(nèi)障及人工晶體術(shù)后炎癥及黃斑囊樣水腫，以及青光眼濾過術(shù)后促進(jìn)濾過泡形成等。

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外眼部和前眼部的炎癥性疾病(眼瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎、表層鞏膜炎、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、術(shù)后炎癥等)。

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1.對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素有反應(yīng)的眼科炎性病變及眼部表面的細(xì)菌感染或有感染危險(xiǎn)的情況； 2.眼用激素用于眼瞼、球結(jié)膜、角膜、眼球前段組織及一些可按受激素潛在危險(xiǎn)性的感染性結(jié)膜炎等炎性疾病，可以減輕水腫和炎癥反應(yīng)。它們也適用于慢性前葡萄膜炎、化學(xué)性、放射性、灼傷性及異物穿透性角膜損傷； 3.有抗感染成分的復(fù)方制劑可以應(yīng)用于發(fā)生眼表感染危險(xiǎn)大的部位和預(yù)計(jì)有大量細(xì)菌存在于眼部的潛在危險(xiǎn)時(shí)； 4.本品

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用于對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素敏感的眼部疾患及外眼部細(xì)菌感染。眼用激素用于眼瞼、球結(jié)膜、角膜、眼球前膜及確診的傳染性結(jié)膜炎等炎癥性疾病，可以減輕水腫和炎癥。同時(shí)也適用于慢性葡萄膜炎，化學(xué)性、放射性、灼傷性及異物穿透性角膜損傷及白內(nèi)障等眼科手術(shù)后的炎癥。眼用抗生素用于治療、預(yù)防可能的外眼部細(xì)菌感染。

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用于治療葡萄膜炎、角膜炎、鞏膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治療眼內(nèi)手術(shù)后、激光濾簾成形術(shù)后或各種眼部損傷的炎癥反應(yīng)，抑制白內(nèi)障手術(shù)中縮瞳反應(yīng)；用于準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)后止痛及消炎。

健客價(jià)：￥23

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適應(yīng)癥為主要用于急、慢性結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、急性鞏膜炎、白內(nèi)障、青光眼、角膜移植術(shù)后及眼部機(jī)械或化學(xué)燒傷處理。本品也可用于外耳炎癥處理。

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對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素敏感的眼科炎性病變伴有眼部表面的細(xì)菌感染危險(xiǎn)的以下情況；用于眼瞼、球結(jié)膜、角膜、眼球前段組織以及一些可接受激素潛在危險(xiǎn)性的感染性結(jié)膜炎等炎性疾病，可以減輕水腫和炎癥反應(yīng)，也適用于慢性葡萄膜炎、化學(xué)性、放射性、灼傷性及異物穿透性角膜病變。

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器官移植、骨髓移植及內(nèi)源性葡萄膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位性皮炎、銀屑病等自身免疫性疾??；腎病綜合征。

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對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素有反應(yīng)的眼科炎性病變及眼部表面的細(xì)菌感染或有感染危險(xiǎn)的以下情況：用于眼瞼、球結(jié)膜、角膜、眼球前段組織及一些可接受激素潛在危險(xiǎn)性的感染性結(jié)膜炎等炎性疾病，可以減輕水腫和炎癥反應(yīng)。也適用于慢性前葡萄膜炎、化學(xué)性、放射性、灼傷性及異物穿透性角膜病變。

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1.對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素有反應(yīng)的眼科炎性病變及眼部表面的細(xì)菌感染或有感染危險(xiǎn)的情況； 2.眼用激素用于眼瞼、球結(jié)膜、角膜、眼球前段組織及一些可接受激素潛在危險(xiǎn)性的感染性結(jié)膜炎等炎性疾病，可以減輕水腫和炎癥反應(yīng)。它們也適用于慢性前葡萄膜炎、化學(xué)性、放射性、灼傷性及異物穿透性角膜損傷； 3.有抗感染成分的復(fù)方制劑可以應(yīng)用于發(fā)生眼表感染危險(xiǎn)大的部位和預(yù)計(jì)有大量細(xì)菌存在于眼部的潛在危險(xiǎn)時(shí)；本品中特

健客價(jià)：￥14