導(dǎo)讀

 

東亞是近視發(fā)生率最高的地區(qū)，高中生近視率已達(dá)到80~90%，而60年前，這個(gè)數(shù)據(jù)僅僅是10~30%，近視已儼然成為威脅我國(guó)國(guó)防安全的“國(guó)病”。兒童近視預(yù)防控制理所當(dāng)然地成為了今天視光學(xué)的研究熱點(diǎn)，其中藥物控制近視正離我們?cè)絹?lái)越近。而近視控制藥物的新星正是——阿托品。

 

阿托品近視控制的研究匯總

 

先匯總一下近年來(lái)比較有名的幾篇有關(guān)阿托品近視控制的臨床隨機(jī)對(duì)照研究：

 

KendrickCoShihetal,UseofAtropineforPreventionofChildhoodMyopiaProgressioninClinicalPractice,Eye&ContactLens2016;42:16–23

 

可以看到，僅點(diǎn)生理鹽水（normalsaline）的兒童，每年近視近視進(jìn)展0.91D；戴框架眼鏡（singlevisionspectacle）的兒童每年近視近視進(jìn)展0.93D。而使用不同濃度阿托品的兒童近視進(jìn)展則明顯變慢了，而且使用的阿托品濃度越高，近視進(jìn)展越慢。阿托品的劑量反應(yīng)關(guān)系為：近視進(jìn)展率=-0.728+1.28log(阿托品濃度+1)，（SongYY，WangH，WangBS，etal．Atropineinamelioratingtheprogressionofmyopiainchildrenwithmildtomoderatemyopia:ameta-analysisofcontrolledclinicaltrials［J］．JOculPharmacolTher，2011，27(4):361-368．）

 

最著名的《阿托品控制近視的5年臨床研究》（Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentOfMyopia，簡(jiǎn)稱(chēng)ATOM）。目前做了2期的研究（分別為ATOM1和ATOM2）已經(jīng)證實(shí)了阿托品的近視控制作用，目前的關(guān)注點(diǎn)在于使用阿托品的副作用和“反彈”問(wèn)題。在ATOM1的研究中（研究了濃度為1%、0.5%和0.1%的阿托品），阿托品的濃度越高，近視控制作用越好，但是停藥后，濃度越高的近視進(jìn)展也越快——"反彈"。然而，0.01%濃度的阿托品反彈現(xiàn)象則不明顯。

 

此外，阿托品還有畏光、視近不清、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性皮膚炎、面紅、發(fā)熱等副作用。濃度越高，這些副作用越明顯。

 

Chia在今年（2016）剛發(fā)表的《Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia2：MyopiaControlwithAtropine0.01%Eyedrops》（即ATOM2）對(duì)阿托品的臨床使用做了總結(jié)如下：

 

ChiaA,LuQS,TanD.Five-yearclinicaltrialonatropineforthetreatmentofmyopia2:myopiacontrolwithatropine0.01%eyedrops.Ophthalmology2016;123:391–9.

 

為方便大家閱讀，我翻譯為下圖

 

前2年，1.0%、0.5%、0.1%和0.01%濃度的阿托品的分別延緩近視的發(fā)展程度是80%、75%、70%和60%。

 

2年后停止用藥，停藥后，濃度越高的近視反彈、近視發(fā)展越快（表現(xiàn)為近視發(fā)展的斜率比未用藥組還大）。然而，0.01%濃度的阿托品的近視反彈現(xiàn)象則不明顯。

 

在停藥的1年中，0.5%、0.1%和0.01%的阿托品組中，分別有68%、59%、24%的人近視進(jìn)展超過(guò)了0.5D，讓這些人再用0.01%阿托品繼續(xù)治療。

 

用0.01%阿托品的，5年近視進(jìn)展不超過(guò)1.4D。

 

未用藥的對(duì)照組，在2.5年時(shí)近視進(jìn)展就1.4D了。

 

使用阿托品的安全性——副作用

 

“瞳孔散大作用”

 

在臨床治療過(guò)程中，阿托品會(huì)造成瞳孔散大及調(diào)節(jié)麻痹，產(chǎn)生畏光和近視模糊的副作用。

 

在ATOM2中0.01%阿托品對(duì)于調(diào)節(jié)和瞳孔的改變相對(duì)于其他濃度的改變是非常小的（僅有不到10%的患者，日間需要太陽(yáng)鏡或變色鏡片），對(duì)于近視力也幾乎沒(méi)有影響。在停藥時(shí)，與0.01%組的瞳孔大小相比，0.1%組和0.5%組更大。停藥12個(gè)月后各組瞳孔大小無(wú)差異，但比篩查時(shí)的瞳孔大小都略小(P＜0.001)。

 

“過(guò)敏問(wèn)題”

 

ATOM1中顯示僅有小部分兒童和青少年發(fā)生過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性瞼緣炎等問(wèn)題，其中使用高濃度阿托品患病人數(shù)較多，低濃度阿托品則不會(huì)發(fā)生過(guò)敏性疾病（ChiaA，ChuaWH，CheungYB，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:safetyandefficacyof0.5%，0.1%，and0.01%doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2)［J］．Ophthalmology，2012，119(2):347-354．）。——證明低濃度阿托品相對(duì)更安全。

 

“睫狀肌麻痹、畏光、視近模糊問(wèn)題”

 

不同濃度阿托品停藥后均能恢復(fù)，但低濃度阿托品恢復(fù)速度更快、更完全。1%阿托品需要6個(gè)月，0.5%和0.1%的阿托品也需要幾個(gè)月的時(shí)間，而0.01%阿托品恢復(fù)速度最快（TongL，HuangXL，KohAL，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:effectonmyopiaprogressionaftercessationofatropine［J］．Ophthalmology，2009，116(3):572-579；ChiaA，ChuaWH，WenL，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:changesafterstoppingatropine0.01%，0.1%and0.5%［J］．AmJOphthalmol，2014，157(2):451-457．）

 

“阿托品對(duì)調(diào)節(jié)的影響”

 

在停藥12個(gè)月后，0.5%組調(diào)節(jié)幅度(13.24±2.72)D小于0.1%組(14.45±2.60)D和0.01%組(14.04±2.90)D。(ChiaA，ChuaWH，CheungYB，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:safetyandefficacyof0.5%，0.1%，and0.01%doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2)［J］．Ophthalmology，2012，119(2):347-354．）

 

會(huì)導(dǎo)致老花眼的較早出現(xiàn)嗎？還有待研究。

 

“接觸性結(jié)膜炎？”

 

文獻(xiàn)中未提到。但我猜想，如滴眼液中含有防腐或其他雜質(zhì)，長(zhǎng)期使用可能容易并發(fā)接觸鏡結(jié)膜炎（甚至藥物本身長(zhǎng)期使用也會(huì)引起）。

 

阿托品為什么能控制近視進(jìn)展？

 

首先，阿托品對(duì)近視的控制，并非是通過(guò)麻痹睫狀肌，麻痹調(diào)節(jié)作用的。（使用低濃度阿托品時(shí)，調(diào)節(jié)沒(méi)有被麻痹，瞳孔沒(méi)有散大時(shí)，仍然有近視控制作用。）

 

其實(shí)，阿托品為什么能控制近視，目前還沒(méi)有明確，推測(cè)是通過(guò)M4受體直接作用于視網(wǎng)膜、鞏膜來(lái)減緩眼軸增長(zhǎng)的，與散瞳麻痹睫狀肌無(wú)關(guān)。目前還沒(méi)有找到僅僅對(duì)M4受體有效的藥物，所以阿托品的擴(kuò)瞳、睫狀肌麻痹作用其實(shí)是我們不希望出現(xiàn)的副作用。托吡卡胺（雙星明）、復(fù)方托吡卡胺（美多麗）等大家耳熟能詳?shù)慕逘罴÷楸詣┦菦](méi)有相應(yīng)的M4受體作用，所以沒(méi)有近視控制效果。

 

Duncan(DuncanG，CollisonDJ．Ｒoleofthenon-neuronalcholinergicsystemintheeye:areview［J］．LifeSci，2003，72(18-19):2013-2019．)認(rèn)為阿托品是通過(guò)調(diào)節(jié)鞏膜上內(nèi)源性bFGF的表達(dá)，引起膠原交聯(lián)增加，從而抑制近視的形成。Arumugam和McBrien認(rèn)為是通過(guò)M4受體介導(dǎo)的機(jī)制防止近視進(jìn)展，而其介導(dǎo)的位置最有可能位于視網(wǎng)膜。(ArumugamB，McBrienNA．Muscarinicantagonistcontrolofmyopia:evidenceforM4andM1receptorbasedpathwaysintheinhibitionofexperimentallyinducedaxialmyopiainthetreeshrew［J］．InvestOphthalmolVisSci，2012，53(9):5827-5837;McBrienNA，ArumugamB，GentleA，etal．TheM4muscarinicantagonistMT-3inhibitsmyopiainchick:evidenceforsiteofaction［J］．OphthalmicPhysiolOpt，2011，31(5):529-539．)

 

阿托品對(duì)各類(lèi)人種的作用都一樣嗎？

 

阿托品對(duì)深色虹膜患者的作用較淺色虹膜患者的作用弱。也就是說(shuō)，對(duì)于亞洲兒童（黃種人）來(lái)說(shuō)（其虹膜色素較深）0.01%的阿托品是合適的；但對(duì)于白種人兒童（其虹膜色素較淺）來(lái)說(shuō)，這個(gè)濃度會(huì)否作用太強(qiáng)了呢？——還需要進(jìn)一步研究。

 

阿托品對(duì)成人有效嗎？

 

理論上不會(huì)對(duì)成人有作用，還有待進(jìn)一步研究。

 

展望

 

阿托品對(duì)M1~M4受體均有作用，所以除了延緩近視進(jìn)展（M4）外，還有如：擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹、畏光、視近不清、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性皮膚炎、面紅、發(fā)熱等由M1、M2等受體介導(dǎo)產(chǎn)生的副作用。如能研發(fā)出僅作用于M4受體的特異性藥物，這樣就可以控制近視，而無(wú)副作用了。

 

總結(jié)

 

0.01%的阿托品將是最有前景的近視控制用藥。我仍然維持角膜塑形鏡+低濃度阿托品+戶外活動(dòng)的黃金三組合為近視控制的最佳方案的論點(diǎn)。如果因各類(lèi)原因不能使用角膜塑形的，可以使用減少周邊離焦的框架眼鏡。

 

PS：有人說(shuō)漸變鏡、雙焦點(diǎn)鏡、棱鏡下加光鏡也是不能配塑形鏡時(shí)的選擇。我理解：1、漸變鏡、雙焦點(diǎn)鏡僅適用于內(nèi)隱斜的患者，否則很容易加大配戴者的外隱斜（而近視兒童以外隱斜為主，不適合漸變鏡、雙焦點(diǎn)鏡）；2、棱鏡下加光鏡戴鏡舒適度不好。而周邊離焦的框架眼鏡適應(yīng)證更大一些。

 

阿托品對(duì)兒童的近視控制，在安全和有效之間找平衡是研究和臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。

 

別問(wèn)我哪里可以買(mǎi)到，現(xiàn)在中國(guó)還買(mǎi)不到的，期望相關(guān)部門(mén)能早日審批用于臨床。