帕尼單抗+FOLFOX4治療可應用與RAS野生型轉移性結直腸癌

2014-04-05 來源：健客網社區(qū) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯盟美容護膚

摘要：KRAS基因外顯子2突變的轉移性結直腸癌患者不能從抗表皮生長因子受體(EGFR)治療中獲益。其他活化的RAS突變或許也是預測抗EGFR治療的陰性生物標志物。法國Saint Herblain研究所的Douillard博士等人進行了深入研究，他們發(fā)現，帕尼單抗與FOLFOX4聯合治療可改善無RAS突變的轉移性結直腸癌患者的總生存期

　　研究要點：

　　在標準化療方案中加入帕尼單抗后，存在其他RAS突變的患者預后更差；

　　與單用奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案相比，使用帕尼單抗與FOLFOX4聯合治療的攜帶野生型KRAS外顯子2并存在其他RAS突變的患者無進展時間和總生存都更差；

　　KRAS基因外顯子2存在突變或其他RAS基因突變的患者無法從帕尼單抗治療中獲益。相反，對于那些無RAS突變的患者，與單用FOLFOX4方案相比，在此基礎上加入帕尼單抗的無進展生存時間和總生存都更好；

　　無BRAF基因突變的患者，在聯合使用FOLFOX4方案和帕尼單抗后，無進展生存期延長。

　　KRAS基因外顯子2突變的轉移性結直腸癌患者不能從抗表皮生長因子受體(EGFR)治療中獲益。其他活化的RAS突變或許也是預測抗EGFR治療的陰性生物標志物。法國SaintHerblain研究所的Douillard博士等人進行了深入研究，他們發(fā)現，帕尼單抗與FOLFOX4聯合治療可改善無RAS突變的轉移性結直腸癌患者的總生存期。

　　在該項前瞻性-回顧性分析中，研究人員評估了根據RAS(KRAS或NRAS)或BRAF狀態(tài)，帕尼單抗加奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案與單用FOLFOX4方案的有效性和安全性?？偣灿?39例不攜帶外顯子2KRAS突變的轉移性結直腸癌的患者出現了以下結局的至少1項：KRAS外顯子3或4突變；NRAS外顯子2、3、4突變；或BRAF外顯子15突變。RAS狀態(tài)的總確定率為90%。

　　結果顯示，在無RAS突變的512全患者中，帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的無進展生存期為10.1月，與之相比，單用FOLFOX4方案治療組則為7.9月。帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的總生存期為26.0月，與之相比，單用FOLFOX4方案治療組則為20.2月?？偣灿?08例(17%)KRAS外顯子2無突變而存在其他RAS突變的患者。這些突變可引起帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的無進展生存和總生存出現惡化，這與在KRAS外顯子2突變患者中的發(fā)現一致。BRAF突變是陰性預測因子。未發(fā)生新的安全性信號因子。

　　研究由此得出結論，其他RAS突變預示著接受帕尼單抗與FOLFOX4聯合治療后缺少應答。在無RAS突變的轉移性結直腸癌患者人群中，觀察到帕尼單抗與FOLFOX4聯合治療可改善患者的總生存期。

　　研究背景：

　　對于轉移性結直腸癌患者而言，KRAS突變是一種預測抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的已確定的生物標志物。需要特別指出的是，存在KRAS基因外顯子2突變的患者對抗EGFR治療無應答，若上述治療方案與包含奧沙利鉑在內的化療方案聯合使用時結局更差。

　　根據對腫瘤遺傳狀態(tài)的分析結果更精確地選擇適應癥人群或可改善抗EGFR治療的獲益-風險局面。研究提示，RAS(KRAS或NRAS)活性突變合并KRAS外顯子2突變是預測抗EGFR治療的陰性生物標志物。從已存在的生物化學和突變數據的基礎上來說，它有生物學的合理性和可靠性。KRAS和NRAS是RAS癌基因家族的親密成員，其中任意一個基因在密碼子12,13,61,117,和146的突變導致鳥苷三磷酸-RAS結合蛋白水平上升。

　　此外，結直腸癌KRAS和NRAS的上述密碼子中存在突變，而這些突變有相互排斥的傾向；提示其間存在功能冗余或功能重復現象。RAS家族的第三個成員HRAS在結直腸癌病例中不經常發(fā)生突變。臨床數據顯示RAS基因是一種陰性預測性生物標志物。在帕尼單抗單一治療的隨機3期試驗和其他研究中，大多數KRAS或NRAS突變型轉移性結直腸癌患者對抗EGFR治療無反應。

　　BRAF突變是RAS家族突變外的又一典型性突變，臨床數據提示BRAFV600E突變是患者生存結局的預后因素，但不能清晰地預測轉移性結直腸癌患者抗EGFR藥物治療的療效。研究報道轉移性結直腸癌和BRAF突變患者對帕尼單抗或西妥昔單抗單一療法無客觀反應，而上述突變的發(fā)生率又較低，因此很難作為預測療效的生物標志物存在。

　　既往研究顯示抗EGFR療法聯合基于奧沙利鉑的治療方案治療KRAS基因外顯子2突變亞組患者顯示出陰性結果。對有相似結局的亞組患者的生物標志物狀態(tài)進行鑒定，狀態(tài)明確的其他生物標志物也會對治療方案的選擇產生影響。本文報道了一項前瞻性-回顧性、帕尼單抗加奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案較FOLFOX4方案單一治療經治轉移性結直腸癌的隨機3期試驗的治療結果，并分析了RAS(KRAS和NRAS)基因和BRAF基因的常見廣譜突變對療效、無進展生存期和總生存期的影響。

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