1月23日消息，《nature》上發(fā)表了腸道穿孔可以對(duì)抗癌癥和感染的相關(guān)文章。消息稱(chēng)，人體腸道中的微生物會(huì)影響免疫系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌株可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，使其具有細(xì)胞殺傷能力，并能對(duì)抗癌癥和防止感染。

事實(shí)上，生活在我們體內(nèi)的細(xì)菌對(duì)維持我們的健康有著舉足輕重的作用，并且可以影響一系列的疾病，如肥胖和癌癥等。

對(duì)生活在我們腸道中的微生物群落來(lái)說(shuō)，包括細(xì)菌、真菌和原始細(xì)菌等，最重要的作用是幫助發(fā)展免疫系統(tǒng)。此前，Tanoue等人在《自然》雜志上發(fā)表文章，報(bào)道了11種細(xì)菌的鑒定，這些細(xì)菌存在于一些健康人的腸道中，能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)，對(duì)抗感染和癌癥。

據(jù)了解，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞是一種特效性免疫細(xì)胞，可識(shí)別并殺死感染細(xì)胞和癌細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞是表達(dá)CD8分子的T細(xì)胞，CD8共同受體主要表達(dá)在表面的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，但也可以發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞、皮層胸腺細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。

CD8+T細(xì)胞通過(guò)它們的T細(xì)胞受體蛋白（TCRs）和被稱(chēng)為目標(biāo)細(xì)胞抗原的肽片段之間的相互作用來(lái)識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞。Tanoue和他的團(tuán)隊(duì)利用以前用來(lái)識(shí)別細(xì)菌菌株的方法來(lái)增加T細(xì)胞的某些亞群，他們?cè)谘芯恐惺褂昧死鲜竽Ｐ蛠?lái)尋找能夠驅(qū)動(dòng)CD8+T細(xì)胞亞群產(chǎn)生一種叫做干擾素-γ（ifn-γ）的有效免疫刺激蛋白的細(xì)菌，并被稱(chēng)為CD8+IFN-γ+T細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，在正常實(shí)驗(yàn)室條件下飼養(yǎng)的小鼠在其結(jié)腸中有這種類(lèi)型的T細(xì)胞，但是這種細(xì)胞在無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng)的小鼠中基本不存在。

為了找出可能促進(jìn)CD8+IFN-γ+T細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)菌，他們將健康人糞便樣本中的微生物群轉(zhuǎn)移到無(wú)菌條件下飼養(yǎng)的小鼠體內(nèi)。這種方法以及對(duì)小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的細(xì)菌亞群的后續(xù)分析，使作者能夠鑒定出11種細(xì)菌菌株的混合物，這些菌株可以驅(qū)動(dòng)CD8+IFN-γ+T細(xì)胞在小鼠結(jié)腸中的積聚。這些細(xì)胞的聚集可能是由于結(jié)腸中現(xiàn)有T細(xì)胞的增殖和分化、身體其他部位的細(xì)胞聚集而成或兩者的結(jié)合所產(chǎn)生。這些CD8+IFN-γ+T細(xì)胞特異性識(shí)別細(xì)菌抗原，這種細(xì)菌抗原在11種菌株的混合物中被發(fā)現(xiàn)。作者發(fā)現(xiàn)稱(chēng)為樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫細(xì)胞有助于向T細(xì)胞提供這些細(xì)菌抗原。樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞之間的這種相互作用有助于激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。

a,Tanoue等人報(bào)道了11種細(xì)菌菌株的鑒定，這些菌株寄居于某些人的腸道中，并增強(qiáng)了攝入了這些菌株無(wú)菌小鼠的免疫反應(yīng)。

b,作者報(bào)告說(shuō)，從這些攝入的細(xì)菌中提取的被稱(chēng)為抗原的蛋白質(zhì)片段由一種叫做樹(shù)突細(xì)胞的免疫細(xì)胞提供給另一種叫做T細(xì)胞的免疫細(xì)胞。這種相互作用可以增強(qiáng)T細(xì)胞的反應(yīng)。用這11種菌株治療后積聚在結(jié)腸中的T細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生CD8蛋白，并分泌免疫刺激蛋白IFN-γ。

c,隨著時(shí)間的推移，這種類(lèi)型的T細(xì)胞聚集在腸道以外的其他位置。然而，這些T細(xì)胞并不是由腸道中產(chǎn)生的，它們是如何產(chǎn)生的還不得而知。作者對(duì)小鼠的研究表明，這些T細(xì)胞可以抵抗致病細(xì)菌的感染，提高一種抗癌免疫治療的效果。

Tanoue和他的同事們研究了CD8+IFN-γ+T細(xì)胞的增加是否能夠抵御感染和一種叫做單核細(xì)胞Listeria的致病細(xì)菌。事實(shí)確實(shí)如此，接受這11種細(xì)菌菌株的小鼠比未接受菌株的對(duì)照小鼠有更強(qiáng)的抗Listeria的能力。此外，如果將單核細(xì)胞Listeria直接注射到小鼠腹腔中，接受菌株的動(dòng)物其脾臟或肝臟就不會(huì)受到的Listeria感染，這表明細(xì)菌的保護(hù)作用延伸到了腸道之外產(chǎn)生了免疫應(yīng)答。

他們研究了CD8+IFN-γ+T細(xì)胞在抗癌反應(yīng)中的作用。目前癌癥免疫治療的趨勢(shì)是靶向抑制免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)。這種方法被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)阻斷，它可以激活免疫反應(yīng)，使CD8+T細(xì)胞靶向殺死腫瘤。這種方法勾起了大家的興趣，因?yàn)樵谀承┣闆r下，它會(huì)讓治療無(wú)效的癌癥患者的腫瘤持續(xù)縮小。然而，大多數(shù)癌癥對(duì)這些檢查點(diǎn)阻斷療法沒(méi)有應(yīng)答，微生物群可以影響這些治療的應(yīng)答，但是對(duì)于哪種微生物和菌株最有效地促進(jìn)了免疫反應(yīng)，目前還沒(méi)有結(jié)論。

Tanoue等人的報(bào)道稱(chēng)，在兩種腫瘤模型中，癌細(xì)胞被移植到小鼠皮膚中。正如他們?cè)趩魏思?xì)胞Listeria研究中所觀察到的，11種細(xì)菌菌株的施用導(dǎo)致疾病部位CD8+IFN-γ+T細(xì)胞的增加，不僅僅是結(jié)腸部位。研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原具有特異性而不是細(xì)菌混合物中的抗原。然而，微生物群的變化如何影響身體的外圍T細(xì)胞尚不清楚。但是令人驚訝的是，移植腫瘤中的T細(xì)胞與結(jié)腸中的T細(xì)胞來(lái)源不同，并且不是由T細(xì)胞或樹(shù)突細(xì)胞在這些器官之間的移動(dòng)引起的。此外，作者發(fā)現(xiàn)這11株細(xì)菌沒(méi)有離開(kāi)腸道，而是轉(zhuǎn)移到其他地方。相反，作者認(rèn)為這些細(xì)菌分泌的代謝物分子可能會(huì)在宿主體內(nèi)循環(huán)，并對(duì)其他地方的T細(xì)胞有增強(qiáng)的效果，至于這些腸道細(xì)菌的存在如何影響遠(yuǎn)處的免疫細(xì)胞應(yīng)答還需要進(jìn)一步確認(rèn)。

糞便移植作為一種治療多種人類(lèi)疾病的有效方法，那么基于微生物的治療方法將在臨床上得到更廣泛的應(yīng)用，使用特定的細(xì)菌菌株可能作為首選方法。含有特定菌株的療法可能會(huì)增加反應(yīng)的穩(wěn)健性，并降低移植攜帶未知細(xì)菌成分糞便樣品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

以前的研究旨在評(píng)估干擾微生物群以增加檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)的影響，主要集中在試圖識(shí)別應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者之間的微生物群差異。相比之下，Tanoue和團(tuán)隊(duì)使用了一種方法來(lái)定義一個(gè)細(xì)菌菌株的子集，它可以特異性地促進(jìn)腫瘤與CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。這些菌株不存在于測(cè)試的大多數(shù)健康個(gè)體中，并且在鑒定它們的糞便樣本中含量很低。這可能解釋了為什么以前的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌在增強(qiáng)免疫反應(yīng)中有作用。

當(dāng)檢查點(diǎn)阻斷被用來(lái)激活免疫反應(yīng)時(shí)，它經(jīng)常導(dǎo)致炎癥和自身免疫反應(yīng)的不良狀態(tài)，尤其是在腸道組織中。在沒(méi)有伴隨檢查點(diǎn)阻斷治療的情況下，這11種細(xì)菌菌株對(duì)減少癌癥生長(zhǎng)的影響最小，而且CD8+IFN-γ+T細(xì)胞的誘導(dǎo)是否會(huì)加劇接受檢查點(diǎn)阻斷治療的人的這種不良免疫反應(yīng)仍有待確定。在把細(xì)菌注射到宿主之前要將接種菌株的小鼠用抗生素進(jìn)行預(yù)處理，便于細(xì)菌能夠在宿主體內(nèi)存活。這種方法可能會(huì)使個(gè)體面臨感染固執(zhí)的類(lèi)似破傷風(fēng)桿菌等致病微生物的風(fēng)險(xiǎn)，這類(lèi)菌通常只在沒(méi)有正常腸道細(xì)菌的情況下才會(huì)茁壯成長(zhǎng)。

在用這11種細(xì)菌菌株治療的小鼠或猴子中發(fā)現(xiàn)很少或沒(méi)有結(jié)腸炎癥的證據(jù)。也許這組定義的正常細(xì)菌只激活感染和腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞，而不會(huì)引發(fā)自身反應(yīng)。需要更多的研究來(lái)評(píng)估這些細(xì)菌對(duì)炎癥和自身免疫反應(yīng)的影響，但是這些數(shù)據(jù)表明，研究者們正在努力利用微生物群來(lái)對(duì)抗感染和癌癥。