本文以MillettRL等人發(fā)表在AnticancerRes.雜志的綜述為基礎(chǔ)，再結(jié)合中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)ALK+NSCLC的靶向治療藥物的臨床有效性、安全性與市場(chǎng)情況進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

根據(jù)2018年10月10日國(guó)家醫(yī)療保障局印發(fā)的《關(guān)于將17種藥品納入國(guó)家基本醫(yī)療保障、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄乙類范圍的通知》，包括塞瑞替尼在內(nèi)的17種抗癌藥被納入了國(guó)家醫(yī)保目錄。塞瑞替尼（ceritinib）是繼克唑替尼（crizotinib）之后FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)間變淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑類小分子抗癌藥，兩者均用于治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（ALK+NSCLC），此后FDA先后于2015年12月與2017年4月分別批準(zhǔn)阿來(lái)替尼與brigatinib用于治療克唑替尼難治性的ALK+NSCLC。本文以MillettRL等人發(fā)表在AnticancerRes.雜志的綜述為基礎(chǔ)，再結(jié)合中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)ALK+NSCLC的靶向治療藥物的臨床有效性、安全性與市場(chǎng)情況進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

關(guān)于ALK+NSCLC

肺癌是目前全球范圍內(nèi)致死率最高的一種癌癥，就我國(guó)的流行病學(xué)特征而言，根據(jù)ChenW等人發(fā)表在CACancerJClin.雜志的文章所披露的數(shù)據(jù)，2015年，我國(guó)新增73.33萬(wàn)例肺癌病例，估計(jì)將有61.02例死亡。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在所有肺癌病例中約占80%的比例，其整體5年相對(duì)生存率不足20%，而晚期NSCLC患者的死亡率更高。曾經(jīng)在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，NSCLC的治療以含鉑雙藥化療為主，其診斷后的生存時(shí)間不足一年。然而在分子研究的推動(dòng)下，NSCLC的診斷與分類逐漸擺脫了單一的組織學(xué)模式，并借助于癌基因?qū)W發(fā)現(xiàn)了多種的NSCLC亞型，間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性（ALK+）肺癌就是其中之一。雖然該種NSCLC亞型在所有NSCLC病例中只占3~7%的比例，但自2011年克唑替尼上市以來(lái)，ALK+肺癌的治療手段與治療效果發(fā)生了突飛猛進(jìn)的變化。

克唑替尼

臨床概要

克唑替尼是輝瑞公司開發(fā)的一種酪氨酸激酶ALK，ROS1以及間-上皮轉(zhuǎn)換因子（MET）抑制劑，也是首個(gè)進(jìn)入ALK+肺癌人體臨床試驗(yàn)的ALK抑制劑。2010年，Ⅰ期PROFILE1001試驗(yàn)證實(shí)，在既往采用鉑類化療的ALK+NSCLC患者中，二線化療的緩解率與中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為10%與2.5個(gè)月；相比之下，克唑替尼二線治療的總體緩解率與中位PFS分別為57%與9.7個(gè)月。FDA在此后不久即以該項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)，加速批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK+肺癌的二線治療，商品名Xalkori。

繼早期的PROFILE1001試驗(yàn)之后，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)相繼證實(shí)了克唑替尼與傳統(tǒng)化療相比的優(yōu)勢(shì)。在既往至少采用一種含鉑療法進(jìn)行治療失敗的ALK+NSCLC患者中進(jìn)行的Ⅲ期PROFILE1007試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克唑替尼與化療（培美曲塞或多西他賽）二線治療后的中位PFS分別為7.7個(gè)月與3.0個(gè)月，同樣的，克唑替尼組的整體緩解率也顯著優(yōu)于化療組（65%vs20%）。

另一項(xiàng)Ⅲ期PROFILE1014試驗(yàn)還在既往未接受過治療的ALK+NSCLC患者中驗(yàn)證了克唑替尼作為一線治療與化療（培美曲塞+含鉑化療）相比的優(yōu)勢(shì)。其中，克唑替尼組與化療組的中位PFS分別為10.9個(gè)月與7.0個(gè)月，克唑替尼的整體緩解率也顯著優(yōu)于化療（74%vs45%）。FDA隨后于2013年以該試驗(yàn)為基礎(chǔ)，批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK+NSCLC的一線治療。

克唑替尼的劑量通常為250mg每天兩次，并在該劑量下具有良好的耐受性。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，克唑替尼組的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯著優(yōu)于對(duì)照組?？诉蛱婺嶙畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)均為1~2級(jí)的消化道反應(yīng)，然而也有受試者發(fā)生3~4級(jí)不良反應(yīng)，主要形式是轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移是所有類型NSCLC治療要克服的一個(gè)重大的難題。一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示，20%~30%的ALK+NSCLC患者在確診時(shí)即發(fā)生CNS的轉(zhuǎn)移，相比之下，整體的NSCLC患者人群中這一比例為10%~20%，而在采用ALK抑制劑治療的患者中，這一比例則上升至45%~75%，說(shuō)明CNS疾病是導(dǎo)致ALK+肺癌患者死亡的主要原因之一。

值得注意的，克唑替尼在控制轉(zhuǎn)移性CNS疾病方面的效果極為有限?？诉蛱婺崾且环NP-糖蛋白底物，而P-糖蛋白則是血腦屏障中的一種關(guān)鍵性外排泵。一項(xiàng)研究顯示，克唑替尼在腦脊液內(nèi)的濃度極低，說(shuō)明血腦屏障可能會(huì)使克唑替尼無(wú)法達(dá)到治療CNS損傷所需要的治療濃度。

市場(chǎng)情況

全球市場(chǎng)

根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫(kù)，克唑替尼的歷年全球銷售額如下圖所示。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

克唑替尼于2013年在中國(guó)上市，根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫(kù)，樣本醫(yī)院內(nèi)克唑替尼歷年的用藥金額如下圖所示。

塞瑞替尼

臨床概要

雖然克唑替尼在臨床實(shí)踐了取得了成功，但隨著時(shí)間的推移，克唑替尼的耐藥性問題日趨明顯，大部分用藥者會(huì)在1年內(nèi)病情復(fù)發(fā)，從而以塞瑞替尼為代表的新一代ALK激酶抑制劑應(yīng)孕而生。

塞瑞替尼（ceritinib）是由諾華公司推出的第二代ALK-受體ATP-競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)不同于克唑替尼，而且其活性也比克唑替尼高20倍。臨床試驗(yàn)顯示，塞瑞替尼可用于治療既往接受過克唑替尼治療與未接受過克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者。比如，2014年一項(xiàng)在163名先前采用克唑替尼治療但病情進(jìn)展的ALK+NSCLC患者中開展的多中心、單組、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，塞瑞替尼二線治療的中位PFS為7.4個(gè)月，高于克唑替尼治療取得的最佳值。FDA于當(dāng)年即以該項(xiàng)試驗(yàn)為基礎(chǔ)批準(zhǔn)塞瑞替尼用于ALK+NSCLC的二線治療，商品名Zykadia。

另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，塞瑞替尼治療后的整體緩解率為58%，而且在既往接受過克唑替尼治療的患者與未接受過克唑替尼治療的患者之間的差異極小（整體緩解率分別為56%與62%）。塞瑞替尼替尼治療既往未接受過克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者的中位PFS為10.7個(gè)月，有證據(jù)顯示塞瑞替尼與克唑替尼用于一線治療時(shí)其本具有等效性。

2017年，一項(xiàng)隨機(jī)化、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ASCEND4）在既往未接受過治療的ALK+NSCLC患者中對(duì)塞瑞替尼與含鉑化療進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，塞瑞替尼治療這一人群后的中位PFS是化療的兩倍（16.6vs8.1個(gè)月）。FDA于當(dāng)年以該項(xiàng)臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)批準(zhǔn)塞瑞替尼用于ALK+NSCLC的一線治療

塞瑞替尼在其常規(guī)給藥劑量（750mgqd）下的不良反應(yīng)主要是消化道不良反應(yīng)，雖然克唑替尼用藥鮮有3~4級(jí)腹瀉不良反應(yīng)的發(fā)生，但這一不良反應(yīng)在塞瑞替尼用藥者中的發(fā)生率為7%，而且塞瑞替尼所致的3~4級(jí)惡心不良反應(yīng)的發(fā)生率也有所升高。最后，與克唑替尼一樣，塞瑞替尼能顯著升高部分患者的轉(zhuǎn)氨酶水平。上述癥狀均可在撤藥后得到逆轉(zhuǎn)。

MillettRL等人的文章未提及塞瑞替尼的CNS活性，F(xiàn)DA的說(shuō)明書指出，動(dòng)物試驗(yàn)顯示，塞瑞替尼可通過大鼠的血-腦屏障，其腦-血暴露比約為15%。ZhaoX等人發(fā)表在ClinLungCancer.雜志的一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)與meta分析顯示，塞瑞替尼對(duì)ALK+NSCLC的腦轉(zhuǎn)移有顯著的治療作用。

市場(chǎng)情況

全球市場(chǎng)

根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫(kù)，塞瑞替尼上市以來(lái)的全球歷年銷售額如下圖所示。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

由于塞瑞替尼2018年才在中國(guó)上市，因此暫無(wú)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的數(shù)據(jù)信息。

阿來(lái)替尼

臨床概要

阿來(lái)替尼（Alectinib）是羅氏公開第二代ALK-特異性酪氨酸激酶抑制劑，該藥還具有轉(zhuǎn)染中重排（RET）原癌基因活性。多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)均證實(shí)了阿來(lái)替尼用于治療克唑替尼難治性ALK+NSCLC時(shí)所帶來(lái)的效益，但該藥真正的潛力在于一線用藥。Ⅲ期J-ALEX試驗(yàn)顯示，分別治療約2年，作為對(duì)照的克唑替尼在既往未接受過ALK-抑制劑治療的ALK+NSCLC日本患者中的中位PFS為10.2個(gè)月，而阿來(lái)替尼則未達(dá)其中位PFS。

ALEX試驗(yàn)是一項(xiàng)在既往未接受過治療的ALK+NSCLC患者中對(duì)阿來(lái)替尼與克唑替尼進(jìn)行比較的國(guó)際劑隨機(jī)化、開放標(biāo)簽試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，阿來(lái)替尼組與克唑替尼組的中位PFS分別為25.7個(gè)月與10.4個(gè)月。此外，阿來(lái)替尼還能使整個(gè)研究過程中的病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。FDA于2017年11月批準(zhǔn)阿來(lái)替尼用于ALK+NSCLC的一線治療。

就與塞瑞替尼的比較而言，至少一項(xiàng)回顧性研究顯示阿來(lái)替尼優(yōu)于塞瑞替尼。

CNS活性雖然阿來(lái)替尼對(duì)常見的克唑替尼耐藥性突變體（如ALKL1196）也保持有一定的抑制活性，而且與塞瑞替尼一樣，阿來(lái)替尼對(duì)ALK受體的抑制活性也高于克唑替尼，但阿來(lái)替尼真正的優(yōu)勢(shì)在于其控制CNS病變的效果。與其他ALK抑制劑不同的是，阿來(lái)替尼并不是p-糖蛋白的底物，因此，阿來(lái)替尼在CNS的活性可能相對(duì)高于其他ALK抑制劑，而該藥的生存趨勢(shì)也印證了這一樣。ALEX試驗(yàn)中，阿來(lái)替尼組與克唑替尼組分別有12%與45%的受試者發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移。此外，每名受試者均在報(bào)名之前接受了CNS轉(zhuǎn)移情況的評(píng)價(jià)，從而可以檢測(cè)治療對(duì)先前已經(jīng)確診的CNS疾病的緩解效果。阿來(lái)替尼組內(nèi)，報(bào)名時(shí)即發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者中有59%的受試者實(shí)現(xiàn)緩解，其緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于12個(gè)月，而克唑替尼組內(nèi)，僅有36%的同類受試者實(shí)現(xiàn)了相同的治療效果。

阿來(lái)替尼在其常規(guī)600mgbid的劑量下常見的不良反應(yīng)主要包括貧血(20%)、肌痛(16%)、腹瀉(45%)與嘔吐(38%)，然而阿來(lái)替尼導(dǎo)致用藥者降低劑量/停藥的不良發(fā)生率低于克唑替尼。

市場(chǎng)情況

全球市場(chǎng)

根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫(kù)，2014~2017年，阿來(lái)替尼的歷年全球銷售額依次為995萬(wàn)美元、6154萬(wàn)美元、1.88億美元與3.45億美元。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

由于阿來(lái)替尼2018年才獲中國(guó)CFDA批準(zhǔn)，因此目前暫無(wú)其國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的信息。

Brigatinib

臨床概要

Brigatinib是由Arid公司開發(fā)的第二代ALK抑制劑，其對(duì)帶有多種耐藥性突變的腫瘤的活性優(yōu)于同類的其他藥物。該藥的活性比克唑替尼強(qiáng)12倍，而且臨床前試驗(yàn)證實(shí)，Brigatinib對(duì)包括導(dǎo)致塞瑞替尼與阿來(lái)替尼治療失敗的主要原因G1202R突變?cè)趦?nèi)的17種次發(fā)性ALK突變均具有優(yōu)越的抑制活性。

前瞻性的Ⅰ/Ⅱ期ALTA試驗(yàn)顯示，Brigatinib在克唑替尼耐藥性癌癥患者中的整體緩解率為54%。雖然該緩解率數(shù)值與塞瑞替尼及阿來(lái)替尼整體相當(dāng)，但Brigatinib在這一人群中中的中位PFS為12.9個(gè)，顯著長(zhǎng)于塞瑞替尼5.7~6.0個(gè)月與阿來(lái)替尼8.1~8.9個(gè)月的中位PFS。值得一提的是，Brigatinib在發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者的整體緩解率與中位PFS分別為67%與15.6個(gè)月，說(shuō)明其具有優(yōu)越的CNS活性。FDA于2017年加速批準(zhǔn)Brigatinib用于治療既往采用克唑替尼治療但病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK+NSCLC患者，商品名ALUNBRIG。

就其一線治療的應(yīng)用而言，2016年4月啟動(dòng)的Ⅲ期ALTA-1L試驗(yàn)正在既往未接受過ALK-抑制劑治療的ALK+NSCLC患者中對(duì)Brigatinib與克唑替尼進(jìn)行比較。

目前Brigatinib的藥用劑量包括90mgqd與180mgqd兩種，后者需要用90mg劑量進(jìn)行為期7天的導(dǎo)入。與其他ALK抑制劑一樣，Brigatinib最常見的不良反應(yīng)是消化道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐與腹瀉等。但與其他ALK抑制劑不同的是，Brigatinib在其治療啟動(dòng)后短期內(nèi)就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的肺毒性，其致死性事件的發(fā)生率為3.7%，因此建議在治療的第一周對(duì)患者新出現(xiàn)的或惡化的肺部癥狀進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

市場(chǎng)情況

由于Brigatinib在2017年才獲得FDA的批準(zhǔn)，因此目前暫無(wú)有效數(shù)據(jù)披露其全球與國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)情況。

總結(jié)

在過去的10年內(nèi)，ALK+NSCLC的治療取得了很大的改觀。自克唑替尼上市以來(lái)，多個(gè)新一代的ALK-靶向療法相繼問世，在改善一線治療效果的同時(shí)，也有效地克服了第一代藥物的耐藥性問題，這可能要?dú)w功于新一代ALK-抑制劑對(duì)耐藥性突變的活性以及CNS通透性與活性。