電影《我不是藥神》的熱映，引起了人們對抗癌神藥格列衛(wèi)的廣泛關注。

和格列衛(wèi)一同進入大家視野的，還有費城染色體。95%的慢性粒細胞白血病患者是費城染色體陽性，這正是科學家發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)的突破口。

在腎癌中也存在這樣廣泛的突變。在所有腎惡性腫瘤中，腎透明細胞癌（ccRCC）占到了70%，而在高達92%的腎透明細胞癌中，都存在VHL基因的突變[1]，VHL蛋白失活被當做腎透明細胞癌的標志。

盡管當前的腎癌標準療法也是靶向VHL蛋白下游的信號通路，但療效并不盡如人意，而且在大部分病人中都存在抗藥性問題，因而尋找新的治療方法對于腎透明細胞癌患者來說迫在眉睫！

近日，來自北卡羅來納大學年輕的華人科學家ZhangQing團隊，在頂級期刊《科學》上發(fā)表了一項重要研究成果[2]。他們在VHL的下游找到了一個叫做ZHX2的全新靶點，阻斷這個靶點可以有效抑制腎癌的發(fā)展，而且適用范圍比目前的標準療法廣泛的多。

那VHL蛋白到底是何方神圣？為什么它的突變會有如此嚴重的后果呢？我們來看VHL蛋白在細胞中所發(fā)揮的作用。

VHL蛋白是一個E3泛素連接酶，泛素化是一種降解信號，一旦某種蛋白被打上泛素的標簽，就要走上被降解的命運了。看來，VHL蛋白發(fā)揮的是控制其他蛋白數(shù)量的作用，維持細胞內(nèi)各種組分的平衡。

一旦VHL蛋白不工作了，那么受它調(diào)控的蛋白就不受控制了，從而引發(fā)災難性的后果。

事實上，科學家們早就把目標對準了VHL的下游底物，目前治療腎透明細胞癌的標準方法就是抑制VHL的主要底物HIF。HIF是一種轉(zhuǎn)錄因子，它能激活很多腫瘤相關基因的表達，促進腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

但是針對HIF的抑制劑，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑等，在大多數(shù)病人中都存在抗藥性問題[3]。因而，尋找VHL蛋白新的底物，鎖定導致癌癥發(fā)生的幫兇，對于腎透明細胞癌的靶向治療來說具有重要意義。

在“茫茫”細胞中尋找被VHL作用的蛋白可不是一項簡單的工作，要知道，細胞中可是有數(shù)萬種蛋白，不過這可難不倒科學家們。他們設計了一個非常巧妙的大規(guī)模篩選實驗來幫忙搜尋“真兇”。

VHL已知的主要底物HIFα，都會被事先打上一種叫羥基化（細胞中各種修飾還真多）的標簽，然后才能被VHL結(jié)合并降解。于是，推測VHL的其他底物可能也需要打這種標簽。

而各種打了標簽的底物之間會爭寵，搶著與VHL結(jié)合。如果被打標簽的HIFα與VHL結(jié)合了，那么其他候選底物就不能結(jié)合了，這就叫做競爭性抑制，而沒被打標簽的HIFα不能抑制其他底物。

根據(jù)這個思路，他們將所有人類的cDNA文庫分成近700份，每份包含24種不同的cDNA，在大腸桿菌進行表達。隨后將文庫分別與VHL以及羥基化或非羥基化的HIF1α進行共孵育。

對比HIF1α羥基化組和非羥基化組，可以確認文庫中是否含有能與VHL結(jié)合的蛋白，也就是VHL的潛在底物。通過這種方法，他們找到了VHL蛋白新的作用蛋白ZHX2。

有意思的是，ZHX2已被報道在肝癌和霍奇金氏淋巴瘤是一個癌癥抑制因子[4]。而已有報道，ZHX2同家族的其他成員與腎透明細胞癌的病理進程相關[5]，推測其可能扮演著促進腫瘤發(fā)展的角色。

于是研究人員們對腎透明細胞癌病人的腫瘤組織進行測序，發(fā)現(xiàn)VHL缺失的腫瘤組織中，ZHX2表達量高于正常組織，暗示其角色似乎不簡單。然后，科學家開始研究ZHX2在細胞中的功能。在VHL缺失的腎透明細胞癌細胞中敲出ZHX2的表達，發(fā)現(xiàn)癌細胞的增殖受到了抑制。

進一步，在小鼠模型中，ZHX2敲出的腎透明細胞癌腫瘤的生長也受到了抑制，如下圖所示。這表明，ZHX2是腎透明細胞癌生長所必需的，ZHX2是致癌基因的身份被做實了！

抓到了導致腫瘤發(fā)生的一個兇手，那它到底是如何作案的？ZHX2蛋白在腫瘤產(chǎn)生的過程中到底扮演著哪樣的角色？其背后的生物學機制又是怎樣的？這是科學家所關心的問題，也是尋找新的癌癥治療策略的關鍵。

在敲出ZHX2基因后，研究人員發(fā)現(xiàn)：抗凋亡、細胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移以及代謝等多種基因的表達下調(diào)。其中核因子NF-κB的下調(diào)引起了科學家的注意，NF-κB和腫瘤的發(fā)生有著密切的關系，它能激活一些信號通路，加快細胞的增殖并促進腫瘤的生長[6]。

進一步研究證明，ZHX2通過與NF-κB結(jié)合而激活其對下游目標基因的調(diào)控，發(fā)現(xiàn)有390個基因受到了ZHX2與NF-κB的共同調(diào)控，其中32基因的高表達與腎透明細胞癌患者更差的預后相關，更有18個基因的高表達是病情惡化的強烈征兆！

這些結(jié)果表明ZHX2能激活NF-κB信號通路而促進腎透明細胞癌的發(fā)展。下圖是VHL突變的腎透明細胞癌中，因VHL蛋白失活導致腫瘤發(fā)生的分子機制[7]。

HIF2α抑制劑是治療腎透明細胞癌的常用方法，但只能在一小類癌癥中發(fā)揮作用[8]。抑制ZHX2能阻礙腎癌細胞系UMRC2和UMRC6的生長，而抑制HIF2α卻做不到。

這表明ZHX2可能是一個更好的抗癌靶點。當然，要真正走向臨床，還有很長的路要走，尋找和設計合適的小分子藥物是首先需要解決的問題。

這項研究也為癌癥生物學的研究帶來了新的啟發(fā)，在不同癌種中同一個基因分別發(fā)揮了抑癌和致癌的作用。這說明癌癥相關因子在不同細胞間的基因組差異和功能分化是一個很有吸引力的研究方向。