根據強生制藥近期公布的2018年第2季度財務報告,該公司旗下的依魯替尼(商品名Imbruvica)在2018年第2季度實現了6.20億美元的全球銷售額,同比增長37.8%,而該藥2018年上半年的全球銷售額已達12.07億美元,同比增長40.5%。
依魯替尼是由Pharmacyclics公司原研,并由強生制藥合作銷售的全球首個布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosineKinase,下文簡稱BTK激酶)抑制劑,最早于2013年11月獲FDA批準,目前的適應證包括:套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞白血?。⊿LL)、特發(fā)性巨球蛋白血癥與外套層淋巴瘤。2017年10月,FDA批準了第二個BTK激酶抑制劑acalabrutinib(商品名Calquence),用于治療MCL。
BTK激酶是一種胞漿蛋白,屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族,主要在B細胞中表達,分布于淋巴系統(tǒng)造血及血液系統(tǒng),參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡,并在多個信號通路中扮演重要的角色。
BTK激酶與B細胞發(fā)育密切相關,其功能障礙常常導致嚴重的免疫缺陷。研究表明,BTK激酶是B細胞發(fā)育成熟并行使其免疫功能的關鍵因素;BTK激酶在B細胞的增殖及凋亡事件中,具有舉足輕重的作用;BTK激酶還參與過敏反應的過程,在肥大細胞參與的IgE介導的過敏反應中行使主要功能。BTK激酶還在炎癥反應中扮演重要的角色,其與人中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞等免疫細胞功能均有關聯(lián);已有的研究提示,BTK激酶可能是治療血液瘤與自身免疫性疾病的一個理想靶點。
目前,國內外許多制藥公司將目光投向BTK激酶,尋找其有效的抑制劑用于治療自身免疫疾病與血液惡性腫瘤。本文通過PCT化合物專利的檢索與分析,探討了BTK激酶抑制劑開發(fā)的趨勢,并總結了BTK激酶抑制劑中常用的結構母核。
1、專利檢索與分析方法
(1)數據庫:WIPO的Patentscope數據庫
(2)檢索式:
式①:EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO;
式②:EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO
(3)數據處理與信息提取
合并式①與式②檢索得到的專利信息,采用EXCEL去重,閱讀專利名稱與摘要,篩選出化合物專利,提取以下信息:申請?zhí)枺ê猩暾埬晷畔ⅲ?、主分類號、申請人錄入EXCEL表格,采用數據透視表進行分析。
2、結果
(1)申請數量趨勢分析
通過本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請量變化趨勢如圖1所示。
圖1BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢
通過本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利最早于1999年申請(WO1999054286),申請人為ParkerHughesInstitute,此后直至2005年的年度申請量一直處于低位運行,有起伏也有中斷,說明這一時期的BTK激酶抑制劑的開發(fā)尚處于萌芽階段。
2006年的申請量出現第一次驟增,此后直至2011年的年度申請量亦有起伏,但整體上顯著高于1999年~2005年的水平。這一時期包括了依魯替尼的化合物專利WO2008039218。
2012年的申請量出現第二次驟增,其增長勢態(tài)一直保持至2014年,說明這一時期的BTK激酶抑制劑開發(fā)進入了高速增長期。雖然2014年以后的申請量持續(xù)走低,但每年的申請量仍然保持在30件以上,而且考慮到PCT專利從申請到公開尚需要6~18月的時間,因此2017年的申請量可能會高于2016年,所以BTK激酶抑制劑的開發(fā)是否已經進入成熟期或衰退期尚無定論。
(2)申請人分析
根據本文所述方法檢索與篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利總申請量排名前10的申請人及其申請活躍時間如表1所示。
申請人分析
從上表1可以看出,除了布局較早的CGI公司與IRM已經自2009年以后再無化合物專利申請,其他公司的研發(fā)活動一直保持至近兩年。
3、化合物結構特征分析
(1)TOP5分析
根據本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利引用最多的4種主分類號及其代表的結構如表下所述。
①C07D487/04
70件專利以此為主分類號,該分類號代表在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子的雜環(huán)化合物,不包含在C07D451/00至C07D477/00組中,而且是含有兩個雜環(huán)的稠合體系。
以C07D487/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢如圖2所示。
②C07D401/14
24件專利以此為主分類號。該分類號具體代表:含有3個或更多個雜環(huán)的雜環(huán)化合物,而且以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子,至少有1個環(huán)是僅含有1個氮原子的六元環(huán)。
以C07D401/14為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物的年度申請趨勢如圖3所示。
③C07D471/04
22件專利以此為主分類號,該分類號具體代表:
C07D471/00在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子、其中至少1個環(huán)是含有1個氮原子的六元環(huán)的雜環(huán)化合物,C07D451/00至C07D463/00不包括的
在稠環(huán)系中含兩個雜環(huán)
鄰位稠環(huán)系
以C07D471/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請變化情況如圖4所示。
④C07D403/12
12件專利以此為主分類號,該分類號具體代表:
雜環(huán)化合物,含有兩個或更多的雜環(huán),以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子,C07D401/00組不包含的
含兩個雜環(huán)〔2〕
被含有雜原子的鏈作為鍵鏈連接的〔2〕
以C07D403/12為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請趨勢如圖5所示。
(2)近三年內出現的新結構
近三年內(2015至今申請)出現的新主分類號與其代表結構如表2所示。
4.結論與討論
從本文的分析可以看出,BTK激酶是一種方興未艾的靶點,2014至今仍然有一定數量的化合物專利申請,而且隨著新結構的開發(fā),相信未來的幾年內會有數種BTK激酶抑制劑進入臨床試驗階段。
用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥13FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。
健客價: ¥189本品適用于 - 治療骨關節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征 - 治療急性痛風性關節(jié)炎 -治療原發(fā)性痛經 處方選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑應基于對個體患者風險的全面評估(參見【注意事項】)。
健客價: ¥43高血壓、冠心病(心絞痛)。 伴有左心室收縮功能減退(射血分數≤35%,根據超聲心動圖確定)的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類藥物治療。
健客價: ¥29用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥3.5適用于各類輕、中度高血壓,尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的病人。
健客價: ¥23