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布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑PCT化合物專利分析

2018-08-14 來源:醫(yī)藥地理  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:BTK激酶是一種胞漿蛋白,屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族,主要在B細胞中表達,分布于淋巴系統(tǒng)造血及血液系統(tǒng),參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡,并在多個信號通路中扮演重要的角色。

根據強生制藥近期公布的2018年第2季度財務報告,該公司旗下的依魯替尼(商品名Imbruvica)在2018年第2季度實現了6.20億美元的全球銷售額,同比增長37.8%,而該藥2018年上半年的全球銷售額已達12.07億美元,同比增長40.5%。

依魯替尼是由Pharmacyclics公司原研,并由強生制藥合作銷售的全球首個布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosineKinase,下文簡稱BTK激酶)抑制劑,最早于2013年11月獲FDA批準,目前的適應證包括:套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞白血?。⊿LL)、特發(fā)性巨球蛋白血癥與外套層淋巴瘤。2017年10月,FDA批準了第二個BTK激酶抑制劑acalabrutinib(商品名Calquence),用于治療MCL。

BTK激酶是一種胞漿蛋白,屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族,主要在B細胞中表達,分布于淋巴系統(tǒng)造血及血液系統(tǒng),參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡,并在多個信號通路中扮演重要的角色。

BTK激酶與B細胞發(fā)育密切相關,其功能障礙常常導致嚴重的免疫缺陷。研究表明,BTK激酶是B細胞發(fā)育成熟并行使其免疫功能的關鍵因素;BTK激酶在B細胞的增殖及凋亡事件中,具有舉足輕重的作用;BTK激酶還參與過敏反應的過程,在肥大細胞參與的IgE介導的過敏反應中行使主要功能。BTK激酶還在炎癥反應中扮演重要的角色,其與人中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞等免疫細胞功能均有關聯(lián);已有的研究提示,BTK激酶可能是治療血液瘤與自身免疫性疾病的一個理想靶點。

目前,國內外許多制藥公司將目光投向BTK激酶,尋找其有效的抑制劑用于治療自身免疫疾病與血液惡性腫瘤。本文通過PCT化合物專利的檢索與分析,探討了BTK激酶抑制劑開發(fā)的趨勢,并總結了BTK激酶抑制劑中常用的結構母核。

1、專利檢索與分析方法

(1)數據庫:WIPO的Patentscope數據庫

(2)檢索式:

式①:EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO;

式②:EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO

(3)數據處理與信息提取

合并式①與式②檢索得到的專利信息,采用EXCEL去重,閱讀專利名稱與摘要,篩選出化合物專利,提取以下信息:申請?zhí)枺ê猩暾埬晷畔ⅲ?、主分類號、申請人錄入EXCEL表格,采用數據透視表進行分析。

2、結果

(1)申請數量趨勢分析

通過本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請量變化趨勢如圖1所示。

圖1BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢

通過本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利最早于1999年申請(WO1999054286),申請人為ParkerHughesInstitute,此后直至2005年的年度申請量一直處于低位運行,有起伏也有中斷,說明這一時期的BTK激酶抑制劑的開發(fā)尚處于萌芽階段。

2006年的申請量出現第一次驟增,此后直至2011年的年度申請量亦有起伏,但整體上顯著高于1999年~2005年的水平。這一時期包括了依魯替尼的化合物專利WO2008039218。

2012年的申請量出現第二次驟增,其增長勢態(tài)一直保持至2014年,說明這一時期的BTK激酶抑制劑開發(fā)進入了高速增長期。雖然2014年以后的申請量持續(xù)走低,但每年的申請量仍然保持在30件以上,而且考慮到PCT專利從申請到公開尚需要6~18月的時間,因此2017年的申請量可能會高于2016年,所以BTK激酶抑制劑的開發(fā)是否已經進入成熟期或衰退期尚無定論。

(2)申請人分析

根據本文所述方法檢索與篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利總申請量排名前10的申請人及其申請活躍時間如表1所示。

申請人分析

從上表1可以看出,除了布局較早的CGI公司與IRM已經自2009年以后再無化合物專利申請,其他公司的研發(fā)活動一直保持至近兩年。

3、化合物結構特征分析

(1)TOP5分析

根據本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利引用最多的4種主分類號及其代表的結構如表下所述。

①C07D487/04

70件專利以此為主分類號,該分類號代表在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子的雜環(huán)化合物,不包含在C07D451/00至C07D477/00組中,而且是含有兩個雜環(huán)的稠合體系。

以C07D487/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢如圖2所示。

②C07D401/14

24件專利以此為主分類號。該分類號具體代表:含有3個或更多個雜環(huán)的雜環(huán)化合物,而且以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子,至少有1個環(huán)是僅含有1個氮原子的六元環(huán)。

以C07D401/14為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物的年度申請趨勢如圖3所示。

③C07D471/04

22件專利以此為主分類號,該分類號具體代表:

C07D471/00在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子、其中至少1個環(huán)是含有1個氮原子的六元環(huán)的雜環(huán)化合物,C07D451/00至C07D463/00不包括的

在稠環(huán)系中含兩個雜環(huán)

鄰位稠環(huán)系

以C07D471/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請變化情況如圖4所示。

④C07D403/12

12件專利以此為主分類號,該分類號具體代表:

雜環(huán)化合物,含有兩個或更多的雜環(huán),以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子,C07D401/00組不包含的

含兩個雜環(huán)〔2〕

被含有雜原子的鏈作為鍵鏈連接的〔2〕

以C07D403/12為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請趨勢如圖5所示。

(2)近三年內出現的新結構

近三年內(2015至今申請)出現的新主分類號與其代表結構如表2所示。

4.結論與討論

從本文的分析可以看出,BTK激酶是一種方興未艾的靶點,2014至今仍然有一定數量的化合物專利申請,而且隨著新結構的開發(fā),相信未來的幾年內會有數種BTK激酶抑制劑進入臨床試驗階段。

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