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科學(xué)家找到4個關(guān)鍵調(diào)控基因，使成熟心肌細(xì)胞增殖比率飆升到20%

2018-04-11 來源：奇點網(wǎng)  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)，細(xì)胞周期蛋白B1(CCNB)和極光激酶B(AURKB)最具有使心肌細(xì)胞增殖的潛力。而將這三種基因結(jié)合在48小時顯著增強了心肌細(xì)胞的增殖能力，將心肌細(xì)胞的自我修復(fù)能力提高了近200倍。

相信很多人都不明白一件事，長這么大，啥病沒聽過？可咋偏偏就沒聽過心癌呢？

事實上，心臟生長發(fā)育這事只存在胚胎期，那時的心肌細(xì)胞可以分裂增殖，而當(dāng)胎兒出生后，心肌細(xì)胞便會退出細(xì)胞周期無法增殖，因此心臟不會出現(xiàn)腫瘤[1]。
 
但是，這一機(jī)制在給人體帶來潛在益處的同時也存在著顯而易見的危害，當(dāng)心臟受損，提供不了新細(xì)胞時，拿什么來修復(fù)我們受損的組織？
 
不過現(xiàn)在，來自美國格萊斯頓研究所的研究人員帶來了新的希望，他們識別了四個控制細(xì)胞分裂周期的基因，當(dāng)這四個基因結(jié)合在一起能使15-20%成熟的心肌細(xì)胞分裂增殖，同時能顯著改善心梗后心臟功能。研究成果發(fā)表在近期《細(xì)胞》雜志中[2]。
 
四種基因（CDK1:CCNB和CDK4:CCND）使心肌細(xì)胞分裂增殖并改善心梗后心肌功能
 
大自然是人類最好的老師，這句話可不是瞎說的。
 
為了找到讓心臟再生的方法，科學(xué)家們環(huán)顧了一下四周，發(fā)現(xiàn)斑馬魚和許多爬行動物的心臟在損傷后可以重新再生，就因為它們的成熟細(xì)胞可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)而分裂增殖[3]，這讓他們看到了一絲曙光。
 
然而，科學(xué)家們長達(dá)幾十年的研究僅激活了0.5%的心肌細(xì)胞分裂增殖[4]，在去年，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科主任曾春雨團(tuán)隊歷時6年將成年心肌細(xì)胞增殖比率提高到7.0％[5]。雖然已是重大突破，但心肌細(xì)胞再生領(lǐng)域科學(xué)家們并沒有停下腳步。
 
格萊斯頓研究所的研究人員通過對胚胎期、出生第一天、以及出生后8周小鼠的心臟進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析并比較了主要細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平后（小鼠在出生7天后心肌細(xì)胞停止分裂），他們確定并克隆了15個在心肌細(xì)胞增殖階段(胎兒/新生兒期)和非增殖(成年)間差異最大的調(diào)控基因，并使用腺病毒做載體，感染了心肌細(xì)胞已經(jīng)停止分裂的小鼠。
 
隨后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)，細(xì)胞周期蛋白B1(CCNB)和極光激酶B(AURKB)最具有使心肌細(xì)胞增殖的潛力。而將這三種基因結(jié)合在48小時顯著增強了心肌細(xì)胞的增殖能力，將心肌細(xì)胞的自我修復(fù)能力提高了近200倍。
 
CDK1、CCNB、AURKB最具有使心肌細(xì)胞增殖潛力
 
但這樣一個組合能否持續(xù)誘導(dǎo)小鼠和人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞再生呢？
 
遺憾的是，經(jīng)驗證發(fā)現(xiàn)，雖然大部分細(xì)胞在第一個48-72小時內(nèi)完成了細(xì)胞分裂，但隨后很快就死亡了。
 
隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，這是因為這三種調(diào)控因子主要促進(jìn)細(xì)胞周期里G2/M期進(jìn)展，讓細(xì)胞在錯誤的時機(jī)進(jìn)行了錯誤的分裂。而正常情況下，細(xì)胞分裂需要從G1期開始。
 
通過尋找促使G1期開始的基因并系統(tǒng)地測試調(diào)控細(xì)胞周期的組合后，他們最終識別了CDK1/CCNB和CDK4/CCND的組合可以最大效率地促使人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞的分裂增殖，增值比率達(dá)20%，細(xì)胞分裂后仍能存活，在出生7天的小鼠心肌細(xì)胞中也得到了證實。這一組合被稱為4F。
 
DeepakSrivastava博士
 
那么4F誘導(dǎo)心梗小鼠的心肌細(xì)胞增殖效果究竟如何？可喜的是，向4個月小鼠心肌梗死后的心肌內(nèi)注射腺病毒編碼的4F可誘導(dǎo)超過15%的心肌細(xì)胞增殖。同時還能增強小鼠的心肌功能。雖然在疤痕形成前立即治療有助于改善心臟功能，但研究發(fā)現(xiàn)即使在心梗后1周開始治療，也有驚人的功效，小鼠疤痕面積減少50%，心肌厚度增加50%。
 
為了簡化該技術(shù)中所需的基因，研究團(tuán)隊分析了可能增強心肌細(xì)胞增殖的生長因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Wee1抑制劑可促進(jìn)G2/M期進(jìn)展，TGFβ抑制劑可促進(jìn)G1期進(jìn)展，使用這兩種抑制劑代替4F中的兩種基因（CDK1和CCNB）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖的效率與4F相似。同時，這一簡化組合（2F2i）對小鼠心梗后心臟功能的改善效果與4F組合相同。
 
2F2i與4F組合在小鼠心梗后心臟功能的增強效果相同
 
格萊斯頓研究所所長DeepakSrivastava博士表示，由于這四種基因并不是心臟所特有的，這樣一個強大的再生方法也可誘導(dǎo)其他類型的成年細(xì)胞再次分裂，如神經(jīng)細(xì)胞、耳部毛細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞等。或許有朝一日，我們不僅能再生心肌組織治療心臟損傷，還能治療腦損傷，聽力損失和失明。
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