特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種以上皮細胞損傷和成纖維細胞活化為特征的炎癥反應。此病具有遺傳易感性。環(huán)境中的有害物質(zhì)、病毒感染、胃食管反流和吸煙等致病因素刺激，導致肌纖維母細胞激活，細胞外基質(zhì)沉積，從而發(fā)展為IPF。2000年由美國胸科學會、歐洲呼吸學會和美國胸科醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合發(fā)表了首個關于IPF診治的國際專家共識，首次確認IPF為一種獨立的臨床疾病。

　　特發(fā)性肺纖維化患者的肺被形象地稱為“絲瓜肺”、“皮革肺”，肺纖患者5年存活率比多種癌癥更低，因此被稱為“不是癌癥的癌癥”。確診之后，特發(fā)性肺纖維化患者的平均生存期僅為2-3年。

　　IPF的發(fā)病機制不是很清楚，其中一種機制認為由于端粒酶縮短，衰老加速，分泌與衰老相關的物質(zhì)，產(chǎn)生纖維化介質(zhì)，表面活性劑異常和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，導致肺泡上皮前體細胞耗盡從而引起上皮再形成缺陷，從而引起纖維化形成。除了上皮細胞損傷和成纖維細胞活化，機體還有其他的炎癥反應。

　　臨床上對IPF常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗凝藥物等。這些藥物存在對IPF治療效果不明顯、不良反應大等缺點。除了肺移植以外，尚無確切有效的治療措施。在未進行肺移植的情況下，IPF的3年和5年死亡率分別是50%和80%。2014年10月15日FDA批準尼達尼布(Nintedanib，商品名：Ofev)和吡非尼酮(Pirfenidone，商品名：Esbriet)兩種新的口服藥物用于特發(fā)性肺纖維化治療。

　　吡非尼酮

　　一、基本信息

　　通用名：吡非尼酮

　　英文名：Pirfenidone

　　商品名：Esbriet

　　化學名：5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮

　　結(jié)構式：

　　適應癥：特發(fā)性肺纖維化

　　用法用量：

　　作用機制：吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，最初是作為抗蠕蟲藥和解熱劑開發(fā)。吡非尼酮治療IPF的機制目前尚未完全闡明，但根據(jù)目前的研究，可將其抗纖維化機制歸納為以下三方面：

　?、倏估w維化：吡非尼酮抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)基因的過度表達，減少TGF-β1的合成，減少血小板衍化生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)的合成，從而抑制成纖維細胞的增殖和膠原的合成，起到抗纖維化的作用。

　?、诳寡祝哼练悄嵬梢种颇[瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1b(IL-1b)和其他炎癥因子的合成、釋放及受體傳遞，從而減輕炎癥。

　　③抗氧化：吡非尼酮還是一種強有力的羥自由基的清除劑，通過清除活性氧(ROS)抑制脂質(zhì)過氧化物和減少組織正常結(jié)構的破壞，從而起到抗氧化作用。

　　上市情況：吡非尼酮是由美國Marnac公司開發(fā)，1997年4月，日本鹽野義制藥獲得日本、韓國和臺灣的開發(fā)權。2002年4月，InterMune公司獲得了該化合物除以上三個市場外的全球開發(fā)權。吡非尼酮首次于2008年在日本被批準用于IPF的治療，之后于2011年在歐盟成為第一個獲得批準用于成人輕至中度IPF的治療藥物，2014年10月在美國成為FDA批準用于IPF治療的推薦級別最高的兩大藥物之一。

　　二、臨床評價

　　吡非尼酮批準用于IPF的治療主要是基于多項III期臨床試驗，其中最具代表性的包括CAPACITY004試驗和ASCEND試驗。

　　在CAPACITY和ASCEND試驗中報道的最常見的不良反應與胃腸道和皮膚相關。吡非尼酮的胃腸道不良事件有惡心、腹瀉、消化不良、厭食；皮膚事件有皮疹、光敏性，但均為輕中度可逆的，且在隨后的開放性持續(xù)開放標簽、長期后續(xù)隨訪的RECAP研究中進一步得到了證實。因此，吡非尼酮是治療IPF的一種安全性和耐受性良好的藥物。此外，眾多著名專家指出吡非尼酮能延緩輕中度患者病情進展，建議及早服用。

　　鑒于以上研究及綜合分析，西班牙、德國、丹麥、澳大利亞、瑞典及愛爾蘭等國家，已將吡非尼酮作為用力肺活量(FVC%)預計值＞50%的輕中度IPF患者一線治療。吡非尼酮治療IPF的推薦等級，在各個指南中由最初弱推薦或有條件不推薦修訂為了條件推薦，如在《2013年英國NICEIPF指南》、《2013法國IPF實用指南》和《2015年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸學會/日本胸科協(xié)會/拉丁美洲胸科協(xié)會的IPF指南》中均已將其修訂為了條件推薦。吡非尼酮治療IPF目前已得到國際專家的一致認可與推薦，且也已成為目前治療IPF的中堅力量。

　　三、國內(nèi)上市申報

　　在我國，目前已被CFDA批準的用于IPF治療的吡非尼酮藥物僅有一個，即艾思瑞。艾思瑞?吡非尼酮膠囊，是由北京康蒂尼藥業(yè)有限公司歷時10余年自主研發(fā)的新藥，擁有多項國內(nèi)及國際授權專利，在2011年9月獲得CFDA頒發(fā)的1.1類新藥證書，并于2014年2月底正式上市銷售，是我國第一個治療肺纖維化的藥物。

　　目前國內(nèi)在申報的劑型為片劑和膠囊，共有12家，且均獲得臨床批件，另外有2家原料藥企業(yè)獲批上市。

　　四、市場情況

　　根據(jù)湯森路透銷售數(shù)據(jù)查詢可知，吡非尼酮2013年全球銷售110.8M(1.1億美元)，2014年全球銷售183.5億美元，同比增長65.6%。2014年12月經(jīng)FDA批準后，銷量也會大幅增長。湯姆森路透預測2018年吡非尼酮全球銷售額可達14.9億美元。

　　根據(jù)說明書推薦的用法用量，按照每日維持劑量1200mg(12粒)，每日的費用在170元左右(按中標價估計)，吡非尼酮膠囊目前進入國家乙類醫(yī)保目錄，相信會有越來越多的肺纖維化患者由此受益。