病例資料

　　【基本資料】患者，66歲，因絕經(jīng)12年

　　【病史】陰道流血2次，于2007年2月1日入我院?；颊?4歲自然絕經(jīng)，2006年10月無明顯誘因出現(xiàn)陰道少量流血，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院超聲檢查未提示異常。12月開始出現(xiàn)間歇性下腹隱痛，每次持續(xù)約2分鐘，無放射性疼痛，無陰道流血，休息后能自行緩解，偶伴便意感。2007年1月29日排便后見便紙上有血跡，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CT檢查考慮多發(fā)性子宮肌瘤。2007年2月1日我院以“子宮腫物待查：多發(fā)性子宮肌瘤？”收入院。月經(jīng)史：絕經(jīng)12年，既往月經(jīng)量不多，G3P3，順產(chǎn)3胎。既往有地中海貧血、主動脈瓣關(guān)閉不全、雙腎結(jié)石、膽囊結(jié)石病史。

　　檢查

　　入院后體格檢查：T37℃，P90/min，Ｒ20/min，BP160/80mmHg。全身皮膚黏膜無黃染、蒼白，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心界不大，心率90/min，律齊，主動脈瓣聽診區(qū)聞及雜音SMⅡ級，其余各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。余內(nèi)科查體無明顯異常。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道暢，未見異常分泌物，宮頸光滑，無接觸性出血，子宮前位，增大如孕3月，質(zhì)實，形狀不規(guī)則，雙側(cè)附件區(qū)未捫及異常。經(jīng)陰道超聲檢查示：子宮86mm×64mm×76mm，變形，子宮內(nèi)膜回聲不均，邊界難辨，與肌層分界不清；子宮肌層回聲不均，呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀實性回聲，肌壁異?；芈晠^(qū)內(nèi)見條狀彩色血流信號，雙側(cè)卵巢顯示不清；考慮子宮體惡性腫瘤。腹部超聲檢查示：脂肪肝、單發(fā)膽囊結(jié)石、單發(fā)右腎結(jié)石，余正常。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、癌抗原19-9(CA19-9)、鱗癌抗原(SCC)檢查正常。于2月2日行子宮分段診刮，宮腔組織物病理檢查示：小圓細(xì)胞惡性腫瘤，免疫組化：腫瘤細(xì)胞波形纖維蛋白(Vimentin，－)，CD3(－)，L26(－)，細(xì)胞角蛋白(CK，散在+)，嗜鉻素A(CgA，+)，神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE，+，見圖1)，CD99(+)，突觸素(Syn，部分+)。

　　圖1子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌組織(NSE×10)

　　治療

　　2007年2月9日在全身麻醉下行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：無腹水，肝、膽、脾、胰、胃腸及大網(wǎng)膜未發(fā)現(xiàn)腫瘤，腹主動脈旁和雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)無腫大，子宮增大如孕10周大小，表面見多個結(jié)節(jié)突起，直徑1～4cm不等，宮頸周圍組織片狀增厚、質(zhì)硬，子宮活動度受限，雙側(cè)卵巢、輸卵管萎縮。行腹式次廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。大體標(biāo)本：剖視子宮，子宮內(nèi)膜及肌層均見浸潤病灶，彌漫整個子宮，灰黃色魚肉狀，質(zhì)脆，達(dá)漿膜層，宮頸間質(zhì)見病變浸潤。右側(cè)閉孔淋巴結(jié)增大，剖面為灰黃色魚肉狀，余各組淋巴結(jié)未見增大。術(shù)中冰凍病理檢查示：子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌。術(shù)中腹腔放置卡鉑500mg。術(shù)后石蠟切片病理報告示：子宮小細(xì)胞癌，浸潤子宮壁全層(見圖2)，慢性宮頸炎，雙側(cè)附件未見癌；右髂內(nèi)淋巴結(jié)纖維脂肪組織中見癌浸潤，右閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，余淋巴結(jié)陰性。腹水未找到癌細(xì)胞。未再次對宮腔腫瘤組織行免疫組化染色。術(shù)后第6日給予多西紫杉醇75mg/m2(120mg)靜脈滴注完成第1療程化療，過程順利。術(shù)后第8日出院，出院診斷：子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌ⅢC期，主動脈瓣關(guān)閉不全，地中海貧血。

　　圖2子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌浸潤子宮肌層(HE×10)

　　出院后一般情況好，無陰道流血、腹痛、腹脹等不適，體質(zhì)量無明顯下降。患者于3月12日至5月16日期間行第2～4次化療，化療藥物：多西紫杉醇75mg/m2，靜脈滴注，卡鉑AUC=5，腹腔灌注，間隔3～4周1次，化療過程順利，無明顯化療副反應(yīng)。第4次化療后1月行盆腔外照射，每次50Gy，共25次，過程順利。治療完成后門診定期隨診，未發(fā)現(xiàn)異常。14月后(2008年10月)盆腹腔磁共振成像(MＲI)檢查示：腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腹主動脈旁左側(cè)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，左腎動靜脈受包繞，局部受壓，左輸尿管上段局部狹窄，左腎盂、腎盞擴(kuò)張積液；左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，左側(cè)大腿皮膚腫脹；腰2椎體異常信號。胸部CT檢查示：左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腎上腺區(qū)結(jié)節(jié)及腹膜后淋巴結(jié)腫大，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移。全身骨顯像檢查示：第2腰椎骨代謝活躍，不排除骨轉(zhuǎn)移可能。婦科檢查未見異常。考慮腫瘤多部位轉(zhuǎn)移，于2008年10月9日至2009年2月11日期間行第5～9次化療，紫杉醇210mg+卡鉑0.5g，靜脈滴注，間隔3～4周1次，因骨髓抑制第8、9次化療紫杉醇劑量減為180mg。化療期間監(jiān)測婦科腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍，影像學(xué)檢查可測量病灶消失，臨床痊愈，停止治療，門診隨診。停止治療15月(2010年5月)因“尿少、氣促、腹脹并發(fā)黑便”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，住院期間腹脹、水腫加重，并出現(xiàn)明顯氣促、發(fā)熱、尿少，血肌酐進(jìn)行性升高，行血液透析治療3次后于6月24日轉(zhuǎn)至我院急診，以“梗阻性腎病，急性腎功能衰竭，雙側(cè)肺炎，心功能衰竭，消化道大出血，子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌綜合治療后多部位轉(zhuǎn)移”收入我院內(nèi)科病區(qū)予對癥、支持治療，因持續(xù)性消化道大出血，多器官功能衰竭于2010年7月5日死亡。

　　討論

　　臨床表現(xiàn)

　　小細(xì)胞癌是一種好發(fā)于肺部的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。發(fā)生在女性生殖系統(tǒng)的小細(xì)胞癌少見，占婦科所有惡性腫瘤的比例不到2%［1］，其中以原發(fā)于宮頸較常見，也可發(fā)生于卵巢、輸卵管、陰道、外陰等部位，而原發(fā)于子宮內(nèi)膜的小細(xì)胞癌(primarysmallcellcarcinomaoftheendometrium，SCCE)是子宮內(nèi)膜癌的一種罕見的組織學(xué)亞型，約占子宮內(nèi)膜癌的0.8%［2］。目前，子宮內(nèi)膜癌的SCCE亞型國內(nèi)外報道均不多見，多以病例報道或病例分析的形式總結(jié)其臨床病理特征及治療和預(yù)后。與常見的子宮內(nèi)膜樣腺癌相比，SCCE發(fā)病年齡稍晚。Pocrnich等［3］對25例子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(endometrialneuroendocrinecarcinoma，endometrial，NECa)病例分析報道，NECa發(fā)病年齡范圍廣(37～87歲，中位年齡57歲)，以60～70歲為多，臨床表現(xiàn)無特異性，陰道流血最常見，其他包括腹痛、腹部外轉(zhuǎn)移癥狀(顱內(nèi)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致頭暈，肺部轉(zhuǎn)移繼發(fā)呼吸困難)、副腫瘤性視網(wǎng)膜病變和庫欣綜合征，以及宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查異常。本例發(fā)病時年齡66歲，以絕經(jīng)后陰道少量流血及腹痛為主要表現(xiàn)，余無特殊癥狀。SCCE患者婦科檢查和輔助檢查無特異性，部分患者可捫及增大的子宮、腹部包塊等，術(shù)前可有腫瘤標(biāo)志物CA125和CA19-9的輕度升高［4，5］。超聲及盆腔MＲI等影像學(xué)檢查多提示宮腔占位性病變，大部分情況可鑒別良惡性，最后診斷則需以典型的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特點為依據(jù)。本例SCCE患者婦科檢查可觸及子宮增大如孕3月，無壓痛。術(shù)前婦科腫瘤標(biāo)志物正常，超聲檢查提示子宮增大，肌層及宮頸異常，考慮子宮體惡性腫瘤可能。

　　臨床病理及免疫組化特征

　　SCCE有其特異性的組織學(xué)特征和免疫組化結(jié)果作為疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中大體標(biāo)本多可見到宮腔息肉樣腫物或體積較大的腫物，呈浸潤性生長，腫瘤切面色灰白，質(zhì)脆，常伴有出血壞死，部分呈魚肉樣改變。Pocrnich等［3］觀察25例NECa的臨床病理特點顯示，宮腔腫瘤體積往往較大，中位直徑為6cm。SCCE與肺小細(xì)胞癌和其他部位小細(xì)胞癌的病理組織學(xué)表現(xiàn)類似，鏡下見腫瘤細(xì)胞為形態(tài)、大小一致的、體積較小的圓形或卵圓形，呈條索狀或巢狀分布，部分形成菊團(tuán)狀，胞漿少，核仁大，核分裂相多見，局部可見細(xì)胞壞死、血管浸潤。部分SCCE常與其他類型的腫瘤同時存在，如：腺癌、腺鱗癌等。VanHoeven等［6］和Huntsman等［7］分別發(fā)現(xiàn)80%和50%的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與其他組織類型混合。免疫組化檢測顯示SSCE可表達(dá)NSE、Syn、CgA、CD56等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。其中，NSE、Syn、CgA陽性率分別約為79%、42%、38%。而宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，陽性表達(dá)率最高的為CgA，陽性率85%。因此，CgA表達(dá)陽性率的差異，有助于判斷婦科小細(xì)胞癌的起源部位［8］。有些病例腫瘤組織中細(xì)胞角蛋白和上皮膜抗原(EMA)的免疫染色陽性［9］。此外，研究證實生物標(biāo)志物p16在子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中陽性率為89%，超過一半病例中，p16呈片狀陽性。因此，片狀p16陽性或許表明子宮內(nèi)膜來源［3］。SCCE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的原發(fā)子宮內(nèi)膜起源；②可見小到中型細(xì)胞的片層狀生長，可或不合并其他腫瘤亞型成分；③免疫組化檢測至少有1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性。該患者影像學(xué)檢查提示病灶主要累及子宮體，子宮分段診刮宮腔組織HE染色及免疫組化染色提示：小圓細(xì)胞惡性腫瘤，CK散在(+)，CgA(+)，NSE(+)，CD99(+)，Syn部分(+)，術(shù)后大體標(biāo)本病理檢查提示腫瘤病變浸潤子宮壁全層，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，該例診斷為SCCE。

　　治療及預(yù)后SCCE

　　為女性生殖道罕見惡性腫瘤，侵襲性強(qiáng)，就診時常常已發(fā)生宮頸、卵巢轉(zhuǎn)移、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)、成熟治療方案可循。手術(shù)為主，輔以放療、化療及內(nèi)分泌治療的綜合方案是現(xiàn)在推薦的治療選擇。手術(shù)范圍參照相應(yīng)分期的子宮內(nèi)膜癌，化療多選肺小細(xì)胞癌應(yīng)用的鉑類+依托泊苷(VP-16)方案［10］；也有文獻(xiàn)報道，腹腔鏡手術(shù)和放療用于治療早期SCCE可獲得最有利的結(jié)果［10］，單獨放療或放療同時予順鉑治療，以及卡鉑、依托泊苷和氟尿嘧啶等輔助性化療已經(jīng)在肺部和宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中得到應(yīng)用［11］。Atienza-Amores等［12］曾經(jīng)對女性生殖系統(tǒng)小細(xì)胞癌進(jìn)行綜述，其中闡述了早期和晚期SCCE病例的平均總生存期分別為22月和12月，總生存期達(dá)3～9年的均為FIGO分期Ⅰ期病例，而FIGOⅢ～Ⅳ期的SCCE，總生存期僅為2～36月。本例手術(shù)后輔以多西紫杉醇+卡鉑化療4療程，因右閉孔淋巴結(jié)陽性補(bǔ)充盆腔和區(qū)域淋巴結(jié)外照射，14月后復(fù)發(fā)的二線化療采用紫杉醇+卡鉑化療5療程獲得滿意緩解，總生存期41月，較文獻(xiàn)報道的同期別SCCE總生存期長，但SCCE的最佳治療方案及紫杉類聯(lián)合卡鉑治療SCCE的療效仍有待進(jìn)一步研究證實。

　　綜上所述，SCCE是具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的特殊類型子宮惡性腫瘤，發(fā)病率低，無特異性臨床表現(xiàn)；確診需要典型的組織學(xué)特點和免疫組化檢測多個腫瘤標(biāo)志物；通常腫瘤預(yù)后差，其生存期與分期早、綜合治療及時相關(guān)。因此，臨床應(yīng)警惕SCCE的發(fā)生，關(guān)注異常子宮出血，尤其是絕經(jīng)后子宮出血并及時診斷，治療以手術(shù)為主，并輔助術(shù)后及時放療和化療，同時探索基因靶向治療，不斷累積經(jīng)驗，提高該疾病的術(shù)前診斷率和總結(jié)最佳治療方案。