目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為核苷和核苷酸類藥物（NAs）及長(zhǎng)效干擾素（PEG-IFN）。由于良好的耐受性及便捷的給藥方式使得NAs成為我國大部分CHB患者的首選抗病毒方案，其在抑制病毒復(fù)制及改善肝臟炎癥方面的作用已得到廣泛認(rèn)可。然而NAs治療也存在一定的弊端，包括需要長(zhǎng)期服用、難以停藥、較低的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、極低的HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、部分患者仍有肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生、長(zhǎng)期使用帶來的藥物安全性及耐藥等，這些均是臨床應(yīng)用NAs亟待解決的難題。在人類生活及健康水平日益提高的新時(shí)代，如何實(shí)現(xiàn)NAs經(jīng)治患者臨床治愈最大化，無疑是醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。

　　一、CHB治療的目標(biāo)及現(xiàn)有抗病毒方案

　　我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》中提出對(duì)于CHB新的治療目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生化質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。在治療過程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒機(jī)制在于其作用于HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，選擇性抑制病毒復(fù)制，從而快速降低血液中HBVDNA載量。具有抗病毒效果好、不良反應(yīng)少、口服給藥較為便捷等優(yōu)點(diǎn)，但難以實(shí)現(xiàn)HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換，很難達(dá)到治療的理想終點(diǎn)，因此需要長(zhǎng)期服用，給患者造成一定的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。PEG-IFN能與受體結(jié)合，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，通過調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫從而發(fā)揮抗病毒的作用。具有有限的療程、較高的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等優(yōu)點(diǎn)，但由于其骨髓抑制、神經(jīng)癥狀、誘發(fā)自身免疫紊亂等副作用，加之皮下注射的給藥方式，目前在臨床應(yīng)用中不如NAs普及。二者從作用機(jī)制上比較，NAs無法直接清除cccDNA，而cccDNA的持續(xù)存在必將持續(xù)產(chǎn)生HBsAg，因此NAs治療的患者難以實(shí)現(xiàn)CHB臨床治愈。而以IFN為基礎(chǔ)的治療則可通過調(diào)節(jié)自身免疫，誘導(dǎo)細(xì)胞溶解機(jī)制從而清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA，更容易實(shí)現(xiàn)HBsAg下降及抗-HBs陽轉(zhuǎn)。

　　二、NAs治療CHB實(shí)現(xiàn)臨床治愈仍有限

　　我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中首次提出對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。何為臨床治愈？即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)、肝組織學(xué)輕微或無病變，從而實(shí)現(xiàn)患者降低肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)，減少死亡及肝移植發(fā)生率。臨床治愈已成為現(xiàn)階段可以追求的目標(biāo)，也是更好改善CHB患者最終臨床結(jié)局的關(guān)鍵。縱觀抗病毒治療歷經(jīng)20余年，NAs的問世為CHB治療開辟了一個(gè)新時(shí)代。但在取得顯著成果的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了NAs治療CHB實(shí)現(xiàn)臨床治愈的希望較小。相關(guān)研究提示HBeAg陽性患者抗病毒治療1年后的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為：拉米夫定36%~40%，阿德福韋63%，恩替卡韋67%，替諾福韋76%~93%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為：拉米夫定18%~23%，阿德福韋54%，恩替卡韋21%，替諾福韋68%；HBsAg清除率為：拉米夫定＜1%，阿德福韋0，恩替卡韋0~2%，替諾福韋0~3%。即使延長(zhǎng)NAs的治療療程，對(duì)HBsAg清除率的提升效果也不顯著。Chevaliez等研究入組30例接受不同NAs治療的CHB患者，中位隨訪時(shí)間102個(gè)月（8.5年），根據(jù)HBVDNA和HBsAg水平動(dòng)力學(xué)建立數(shù)學(xué)模型，推算已實(shí)現(xiàn)HBVDNA不可測(cè)的NAs治療患者，清除HBsAg的中位時(shí)間為52.2年。因此，NAs治療CHB難以實(shí)現(xiàn)臨床治愈。此外，部分NAs長(zhǎng)期應(yīng)用還存在一些副作用，如阿德福韋及替諾福韋長(zhǎng)期應(yīng)用所致的腎功能損傷、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此對(duì)CHB患者的臨床治療不應(yīng)僅僅局限于NAs。

　　三、PEG-IFN治療CHB更有望實(shí)現(xiàn)臨床治愈

　　從作用機(jī)制的角度出發(fā)：以IFN為基礎(chǔ)的治療可通過調(diào)節(jié)自身免疫，誘導(dǎo)細(xì)胞溶解機(jī)制從而清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA，更容易實(shí)現(xiàn)HBsAg下降及抗-HBs陽轉(zhuǎn)。大量的臨床試驗(yàn)證明IFN尤其是長(zhǎng)效IFN更容易實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。早在2005年Lau等即研究過HBeAg陽性CHB患者在治療24周時(shí)單用PEG-IFNα-2a180μg，比單用拉米夫定有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（32%vs19%）、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率（32%vs22%）以及HBsAg轉(zhuǎn)換（6例vs0例）。李明慧等納入81例經(jīng)NAs(包括拉米夫定、恩替卡韋和阿德福韋)治療且HBVDNA和HBeAg均為陽性的患者接受PEG-IFNα-2a個(gè)體化治療，PEG-IFNα-2a治療中位時(shí)間19.6個(gè)月，8.6%獲得HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg清除率為40.7%，轉(zhuǎn)換率為38.3%。2011年Liaw等對(duì)IFN治療HBeAg陽性患者的劑量及療程進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)IFN180μg應(yīng)用48周較90μg應(yīng)用24周可獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，且發(fā)現(xiàn)基線HBsAg低于1500IU/ml的患者更容易獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而HBsAg高于20000IU/ml的患者治療效果較差。近年來，PEG-IFN單用治療CHB患者方面的研究取得了許多進(jìn)展，為CHB患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈提供了新方向。

　　四、NAs聯(lián)合PEG-IFN治療CHB取得的進(jìn)展

　　NAs單藥抗病毒能夠快速降低血清HBVDNA載量，達(dá)到肝功能生化學(xué)復(fù)常，但沒有明確的療程，難以實(shí)現(xiàn)臨床治愈。PEG-IFN雖然相比NAs有較高的臨床治愈率，但在CHB急性發(fā)作時(shí)（HBVDNA載量較高，肝損傷較嚴(yán)重）可能存在禁忌證。是否可以利用PEG-IFN和NAs的優(yōu)勢(shì)，將二者結(jié)合起來發(fā)揮各自優(yōu)點(diǎn)，回避各自缺點(diǎn)，從而使更多患者獲得應(yīng)答甚至治愈？近年來，多項(xiàng)全球性隨機(jī)臨床試驗(yàn)如OSST、Switch及ARES等均提示NAs聯(lián)合或者序貫PEG-IFN能夠提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，實(shí)現(xiàn)臨床治愈，為治療CHB患者提供了新方向。

　　五、實(shí)現(xiàn)CHB治愈的新藥研發(fā)以及未來的方向

　　新型抗病毒制劑主要針對(duì)的靶點(diǎn)包括以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：HBV入胞、cccDNA的產(chǎn)生及加工、病毒復(fù)制以及病毒蛋白的表達(dá)等。幾種抑制病毒復(fù)制的新藥已經(jīng)比較成熟，在臨床試驗(yàn)取得突出成績(jī)。大家較為熟悉的吉列德公司TAF的2個(gè)Ⅲ期臨床均獲得成功，在低于替諾福韋酯的1/10劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替諾福韋酯。近日召開的2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)大會(huì)上，丁艷華、牛俊奇兩位教授團(tuán)隊(duì)公布兩種抗HBV新藥—甲磺酸莫非賽定（GLS4JHS）和帕拉德福韋的一期臨床試驗(yàn)，入選大會(huì)最佳亮點(diǎn)。其中GLS4JHS是我國自主研發(fā)的新一代二氫嘧啶類藥物，通過干擾HBV病毒衣殼體組裝抑制病毒復(fù)制，其抗病毒效果明顯優(yōu)于拉米夫定，且對(duì)拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋耐藥株均有明顯的抑制作用。

　　近幾年研究較多的還有入胞抑制劑myrcludex-B、靶向cccDNA的藥物等。其中入胞抑制劑myrcludex-B可被用于阻斷HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV陽性的母親對(duì)新生兒的傳播。已公布的數(shù)據(jù)顯示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性較好。而能實(shí)現(xiàn)CHB治愈的藥物多把目標(biāo)指向cccDNA。靶向cccDNA的藥物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的轉(zhuǎn)錄，從而實(shí)現(xiàn)根治CHB。目前研究較熱的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR／Cas系統(tǒng)等。