全球HIV重要事實(shí)

　　艾滋病毒仍然屬于一個(gè)全球主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，迄今已造成3500多萬(wàn)例死亡。2015年，全球有110萬(wàn)(94-130萬(wàn))人死于艾滋病毒相關(guān)病癥。

　　到2015年底，約有3670萬(wàn)(3400-3980萬(wàn))名艾滋病毒攜帶者。2015年，全球有210萬(wàn)(180-240萬(wàn))人新感染艾滋病毒。

　　撒哈拉以南非洲是影響最重地區(qū)，2015年有2560萬(wàn)(2310-2850萬(wàn))名艾滋病毒攜帶者。撒哈拉以南非洲還幾乎占到全球艾滋病毒新發(fā)感染總數(shù)的三分之二。

　　艾滋病毒感染往往通過(guò)可發(fā)現(xiàn)是否存在艾滋病毒抗體的快速診斷檢測(cè)法做出診斷。在多數(shù)情況下，這些檢測(cè)法往往可在同日得出檢測(cè)結(jié)果；這對(duì)于同日做出診斷以及早期治療和關(guān)愛(ài)十分重要。

　　沒(méi)有針對(duì)艾滋病毒感染的治愈方法。但通過(guò)有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可控制該病毒并幫助防止其傳播，從而使艾滋病毒攜帶者以及面臨重大風(fēng)險(xiǎn)者可以享有健康且有益的生活。

　　據(jù)估計(jì)，目前僅有60%的艾滋病毒攜帶者知曉其感染狀況。其余40%或超過(guò)1400萬(wàn)人需要獲得艾滋病毒檢測(cè)服務(wù)。

　　到2016年年中，全球有1820萬(wàn)(1610-1900萬(wàn))艾滋病毒攜帶者獲得抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法。

　　在2000年至2015年間，新發(fā)艾滋病毒感染下降了35%，艾滋病相關(guān)死亡減少了28%，約有800萬(wàn)人的生命得以挽救。

　　通過(guò)向所有艾滋病毒攜帶者擴(kuò)大提供抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和拓展預(yù)防選擇，到2030年時(shí)可幫助避免2100萬(wàn)例艾滋病相關(guān)死亡和2800萬(wàn)例新感染。

　　聯(lián)合國(guó)提出了《抗擊艾滋病2020計(jì)劃》，即到2020年力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)“三個(gè)90%”的防治目標(biāo)：90%的感染者通過(guò)檢測(cè)知道自己的感染狀況，90%已經(jīng)診斷的感染者接受抗病毒治療；90%接受抗病毒治療的感染者病毒得到抑制，到2030年終止艾滋病流行。

　　在美國(guó)接受治療的HIV感染者，有90%患者服用了包含F(xiàn)TC或3TC的藥。

　　前言

　　1981年6月5日美國(guó)CDC(CentersforDiseaseControlandPrevenition，疾病控制與預(yù)防中心)的MMWR(MorbidityandMortalityWeeklyReport，發(fā)病率和死亡率周報(bào))第一次公開(kāi)了AIDS流行?。何迕型詰俦话l(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷。三周后MMWR報(bào)導(dǎo)，在紐約和加州有26個(gè)男同性戀發(fā)現(xiàn)患卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma)。1982年CDC引進(jìn)了AIDS這個(gè)術(shù)語(yǔ)，并確定了患AIDS的風(fēng)險(xiǎn)。1984年AIDS的病原體確定為一種新的逆轉(zhuǎn)錄病毒，后來(lái)被命名為HIV。至1991年底，有51個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)HIV感染，WHO報(bào)導(dǎo)超過(guò)1千萬(wàn)人被感染。同年CDC報(bào)導(dǎo)有在美國(guó)超過(guò)1百萬(wàn)人感染HIV。至2015年底全球有3670萬(wàn)HIV感染患者。

　　在HIV流行早期(1984年)，時(shí)任美國(guó)衛(wèi)生與人類(lèi)服務(wù)部(HHS)部長(zhǎng)MargaretHeckler就提出希望在2年內(nèi)完成AIDS疫苗的測(cè)試。不幸的是，期望中的疫苗并沒(méi)有出現(xiàn)，而尋求有效的抗病毒藥成為唯一選擇。由于缺乏經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)時(shí)僅發(fā)現(xiàn)用于治療皰疹病毒感染的阿昔洛韋，其他制藥公司很少涉及抗病毒藥的研發(fā)。BW(BurroughsWellcome，WellcomePLC的附屬子公司)開(kāi)發(fā)了阿昔洛韋，并把HIV/AIDS作為其正在進(jìn)行的抗病毒項(xiàng)目的延伸。1984年底，BW研究人員發(fā)現(xiàn)，作為一種失敗的抗癌藥AZT(齊多夫定，1)，對(duì)替代的逆轉(zhuǎn)錄病毒具有活性，他們將化合物提交給美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)確定其抗HIV的活性。1985年2月NCI確認(rèn)AZT具有抗HIV活性，BW公司立即向FDA提交IND。僅基于一個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，1987年3月9月FDA就批準(zhǔn)AZT上市。盡管在批準(zhǔn)初期，圍繞著AZT劑量和臨床有效性存在大量的爭(zhēng)議，隨之對(duì)早期HIV患者進(jìn)行的系列試驗(yàn)增強(qiáng)其有效性。然而，AZT卻因?yàn)槠涠拘院统霈F(xiàn)抗病菌株而走向末路。在BW公司內(nèi)部，他們覺(jué)得可能在6個(gè)月內(nèi)將有其他抗病毒藥獲得批準(zhǔn)以替代AZT，是以開(kāi)始采取比較激進(jìn)的方式確定具有更好安全性和耐藥性的核苷衍生物。

　　而在外界，抗HIV的研發(fā)開(kāi)始呈現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)頭。1991年12月，地達(dá)諾新(DDI，2)批準(zhǔn)上市。1992年6月，扎西他濱(DDC，3)批準(zhǔn)上市，但是該藥的使用因其嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性所限。在1994年之前，AZT、DDI和DDC是治療HIV/AIDS的唯一選擇。

　　1989年埃默里大學(xué)(EmoryUniversity)的RaymondSchinazi博士參加了第15屆AIDS國(guó)際研討會(huì)，會(huì)后帶給了Liotta博士一張描述BCH-189(4)合成的海報(bào)，從此埃默里大學(xué)正式開(kāi)展關(guān)于3-雜核苷抗病毒藥的研究。這份海報(bào)描述了BCH-189的合成，同時(shí)顯示其具有較好的抗HIV活性，并且無(wú)明顯的細(xì)胞毒性。但該報(bào)導(dǎo)BCH-189的合成收率非常低，并因此產(chǎn)生研究其構(gòu)效關(guān)系(SAR)的一個(gè)主要障礙，其最主要的問(wèn)題步驟是立體糖基化反應(yīng)，產(chǎn)生α與β非對(duì)映體1:1的混合物。

　　因其僅β-異構(gòu)體能作為NRTIs，Liotta團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一個(gè)通用的β-選擇性糖基化方法。先與SnCl4反應(yīng)，使氧硫環(huán)戊烷環(huán)選擇性絡(luò)合，以減少1,2-位與羥甲基的交叉反應(yīng)。這種絡(luò)合反應(yīng)強(qiáng)烈的阻止了α-面的甲烷硅基化。為了評(píng)估這種絡(luò)合反應(yīng)策略的可行性，Liotta團(tuán)隊(duì)從羥乙醛11制備了化合物13。與假說(shuō)一致，化合物13的Vorbruggen糖基化反應(yīng)產(chǎn)生了不能分離的N-糖基化正位異構(gòu)體混合物。然而使用SnCl4在常溫下就可產(chǎn)生β-胞嘧啶化合物14。HPLC檢測(cè)其選擇性為β:α>300:1，可以預(yù)測(cè)該策略為合成2-脫氧核苷衍生物中3-雜核苷立體化學(xué)的糖基化提供了一種通用的方法。