我國(guó)肝癌的發(fā)病率高，“慢性乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲是長(zhǎng)期縈繞在患者心頭的巨大陰影，其中有的患者可以跳過肝硬化期直接發(fā)展為肝癌。同為慢性乙肝患者，為何有的人能平安度過一生，有的人結(jié)局卻很差呢?

　　臺(tái)灣一項(xiàng)大型研究揭示：高乙肝表面抗原（HBsAg）水平、“大三陽(yáng)”、高乙肝病毒（HBV）DNA載量的患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，病毒持續(xù)復(fù)制是慢性乙肝疾病進(jìn)展的根本原因，因此阻斷乙肝病毒的復(fù)制（即抗病毒治療）是治療慢性乙肝向肝硬化、肝細(xì)胞癌發(fā)展的關(guān)鍵。

　　口服核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用，是慢性乙肝治療的一個(gè)重大進(jìn)步?？诜塑眨ㄋ幔╊愃莆镌诼砸倚透窝卓共《局委熤械?quot;有效性"、"可行性"、"安全性"已獲得臨床的廣泛認(rèn)同，其顯著改善了慢性乙肝和乙肝肝硬化患者的預(yù)后，提高了患者的生活質(zhì)量。本文根據(jù)指南及文獻(xiàn)，對(duì)一些常見用藥問題進(jìn)行解惑。

　　一、何時(shí)開始抗乙肝病毒治療？

　　乙肝人群一定要定期檢查，至少每年要查一次肝臟B超和肝功能。2015年最新出版的《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》指出抗乙肝病毒治療主要根據(jù)血清HBVDNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度決定，因此，并不是所有的乙肝患者都需要抗病毒治療。對(duì)于首次進(jìn)行抗病毒的患者，應(yīng)該在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下，根據(jù)病人的身體素質(zhì)等多種因素來選擇治療方案。

　　新版指南推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件，這是進(jìn)行抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)：

　　1、HBVDNA水平：HBeAg陽(yáng)性患者，HBVDNA≥20000U/ml（相當(dāng)于105拷貝/ml）；HBeAg陰性患者，HBVDNA≥2000U/ml（相當(dāng)于104拷貝/ml）。

　　2、ALT水平：一般要求ALT＞2×參考值上限（ULN）。

　　對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：

　　1、存在明顯的肝臟炎癥或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上。

　　2、ALT持續(xù)處于（1～2）×ULN，特別是年齡＞40歲，建議行肝穿刺或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。

　　3、ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月），年齡＞30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿刺或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。

　　4、存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。

　　需要提醒的是，在開始抗病毒治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、乙醇等因素所致的ALT水平升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT水平暫時(shí)性正常，如不加以區(qū)分，盲目開始抗病毒治療不但治療效果不好，還會(huì)增加病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，給后續(xù)治療帶來困難。

　　二、患者初始抗病毒治療，該如何選藥？

　　WHO在2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎病毒感染、預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》及我國(guó)2015年最新出版的《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》中，優(yōu)先推薦強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋酯作為治療一線藥物，特別是病毒載量高的患者，更應(yīng)首選，這是因?yàn)閺?qiáng)效低耐抗乙肝病毒藥可以為患者帶來見效快、耐藥率低、長(zhǎng)期療效好的益處。多項(xiàng)研究表明，高病毒載量的乙肝病毒感染患者應(yīng)用阿德福韋酯、拉米夫定或替比夫定等單藥治療時(shí)耐藥變異發(fā)生率較高。

　　三、抗病毒治療需要終身服藥嗎？

　　抗病毒治療不需要終身服藥。新版指南推薦的核苷（酸）類藥物療程較前有所延長(zhǎng)，對(duì)HBeAg(乙肝e抗原)陽(yáng)性的初始治療患者總療程建議至少4年，在HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換達(dá)標(biāo)后再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)；而HBeAg(乙肝e抗原)陰性的初始治療患者建議達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（每隔6個(gè)月復(fù)查,至少3次）仍保持不變時(shí)才可考慮停藥。停藥后至少隨訪12個(gè)月，這一步驟必不可少，隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。

　　四、停藥后復(fù)發(fā)怎么辦？

　　一旦發(fā)現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)，應(yīng)積極再次開始抗病毒治療。如何選擇藥物治療，要看當(dāng)初停藥時(shí)是否達(dá)到了停藥標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)建議進(jìn)行病毒耐藥位點(diǎn)的檢測(cè)。對(duì)于初始時(shí)達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者復(fù)發(fā)，一般建議繼續(xù)選用初治藥物治療；對(duì)于未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)患者，特別是有耐藥史者，再治時(shí)建議選用沒有交叉耐藥的藥物或聯(lián)合治療。

　　五、出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)如何處理？

　　長(zhǎng)期用藥不但要關(guān)注其耐藥率問題，還要監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)的發(fā)生?？诜挂腋尾《舅幬锟傮w的安全性和耐受性良好，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的畢竟是少數(shù)，但是在臨床應(yīng)用中確實(shí)有少見、罕見的不良反應(yīng)的發(fā)生，比如腎功能不全（主要見于阿德福韋酯、替諾福韋酯治療）、低磷性骨?。ㄖ饕娪诎⒌赂ｍf酯、替諾福韋酯治療）、肌炎/橫紋肌溶解（主要見于替比夫定治療）、乳酸酸中毒等（可見于拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定治療）。因此，治療前應(yīng)評(píng)估患者是否存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。治療期間需密切監(jiān)測(cè)腎功能、血磷、肌酸激酶（CK）等指標(biāo)，如出現(xiàn)以上藥品不良反應(yīng)或指標(biāo)異常應(yīng)該及時(shí)求助于?？漆t(yī)生，由醫(yī)生評(píng)估是否調(diào)整用藥方案并進(jìn)行相應(yīng)的處理。

　　六、兒童如何用藥？

　　在美國(guó)，拉米夫定和恩替卡韋被批準(zhǔn)用于2歲以上兒童，替諾福韋酯和阿德福韋酯被批準(zhǔn)用于12歲以上兒童，在我國(guó)，未有兒童用藥的相關(guān)指南，相關(guān)藥品說明書的兒童用藥也未明確。因此可以參考美國(guó)指南，在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2～11歲可選用恩替卡韋治療，>12～17歲可選用恩替卡韋或替諾福韋酯治療，并參照WHO的推薦劑量給藥。

　　七、育齡期女性和妊娠期婦女如何用藥？

　　在妊娠中、晚期應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，主要是為了降低新生兒HBV感染率。推薦HBVDNA載量＞2×106U/m的孕婦于妊娠24～28周開始口服替比夫定、替諾福韋酯或拉米夫定抗病毒治療，并于產(chǎn)后1～3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)。有生育要求的慢性乙型肝炎患者應(yīng)盡量于孕前應(yīng)用抗病毒藥物治療，以期于孕前6個(gè)月完成治療。對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠者，如應(yīng)用干擾素-α治療，建議終止妊娠，因?yàn)楦蓴_素-α可能導(dǎo)致胎兒畸形；如口服妊娠B級(jí)藥物（替比夫定/替諾福韋酯）或拉米夫定，可繼續(xù)治療，因?yàn)檫@些藥物對(duì)胎兒是安全的。

　　八、如果病毒耐藥了怎么辦？

　　對(duì)于已經(jīng)開始服用如拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者，建議在抗病毒治療過程中定期監(jiān)測(cè)HBVDNA，及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答、應(yīng)答不佳或病毒耐藥的患者，合理調(diào)整用藥，以提高療效并降低耐藥的發(fā)生。一旦發(fā)生病毒耐藥，需要采血進(jìn)行耐藥相關(guān)基因突變的檢測(cè)，并盡早給予挽救治療：應(yīng)用拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋的患者推薦換用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療，阿德福韋酯耐藥可換用恩替卡韋或替諾福韋酯或加用拉米夫定或替比夫定。