近日，北京協(xié)和醫(yī)院張化冰等在《內(nèi)科學(xué)年鑒》上發(fā)表了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，探討出現(xiàn)他汀不良反應(yīng)后，繼續(xù)應(yīng)用他汀與患者臨床結(jié)局之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，繼續(xù)應(yīng)用他汀可顯著降低心肌梗死、卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，不良反應(yīng)后繼續(xù)應(yīng)用他汀，與心血管事件和死亡率下降具有相關(guān)性。不良反應(yīng)后是否應(yīng)繼續(xù)治療，還必須權(quán)衡潛在的益處和風(fēng)險(xiǎn)。（AnnInternMed.7月25日在線版）

　　研究納入2000-2011年間曾發(fā)生至少1次他汀相關(guān)不良反應(yīng)的28266例患者，最常見(jiàn)不良反應(yīng)是肌肉疼痛或肌病（24.6%），其次是其他肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾?。?7.8%），還有無(wú)力、出冷汗、肝膽問(wèn)題、藥物不耐受、胃腸道不適、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。主要復(fù)合終點(diǎn)是心血管事件（心肌梗死或卒中）或全因死亡。

　　研究中，19989例（70.7%）患者在不良反應(yīng)后繼續(xù)接受他汀處方。不良反應(yīng)發(fā)生4年后，在繼續(xù)服用他汀的患者中，無(wú)論死亡或心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)（12.2%與13.9%），還是死亡率（5.4%與6.6%）或心血管事件發(fā)生率（7.6%與8.5%），均明顯低于中斷他汀治療的患者（圖1）。

　　患者心血管事件或死亡復(fù)合終點(diǎn)比較

　　此外，研究中7604例患者不良事件后換用另外一種他汀，對(duì)這些患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，2014例（26.5%）服用第二類他汀出現(xiàn)不良反應(yīng)，但這些患者中，仍有1696例（84.2%）繼續(xù)接受他汀類處方。換用另一種他汀的患者，心血管事件或死亡的發(fā)生率也明顯低于中斷他汀治療的患者（11.9%與14.5%，HR=0.9）。

　　國(guó)內(nèi)外專家權(quán)威解讀

　　Nissen教授呼吁，醫(yī)生必須共同努力來(lái)教育公眾，獲得媒體支持，必須向患者解釋停用他汀治療或是危及生命的錯(cuò)誤。我們不應(yīng)被動(dòng)接受有害的偽科學(xué)！

　　醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)有效醫(yī)患溝通，評(píng)估患者服用他汀藥物的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)，以改善和減少患者因反安慰效應(yīng)造成的停藥或減量，提高他汀治療依從性。

　　他汀依然是降脂治療的基石，應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化應(yīng)用?，F(xiàn)今，降脂治療不再是他汀一枝獨(dú)秀，而是選擇藥物聯(lián)用代替強(qiáng)化他汀治療，后他汀時(shí)代正在向我們走來(lái)。

　　美國(guó)克利夫蘭中心心血管醫(yī)學(xué)部StevenE.Nissen教授

　　網(wǎng)絡(luò)“邪教”在敗壞他汀的名聲

　　Nissen教授指出，目前，有5600萬(wàn)美國(guó)人應(yīng)使用他汀治療，但僅一半正在接受他汀治療，且多是間斷服用他汀。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，心血管極高?；颊咧?，只有61%的患者3個(gè)月內(nèi)堅(jiān)持他汀治療，55%在6個(gè)月后堅(jiān)持治療。為何依從性這么低？

　　公眾中確實(shí)有反對(duì)他汀的聲音，主要受網(wǎng)絡(luò)言論的驅(qū)動(dòng)。有人以離奇而不科學(xué)的言論批評(píng)他汀類藥物，鼓吹用所謂的“天然”或“無(wú)藥物”療法來(lái)降低膽固醇水平。

　　用搜索引擎搜索“statinbenefits（他汀益處）”，出現(xiàn)65萬(wàn)個(gè)結(jié)果；搜索“statinrisks（他汀風(fēng)險(xiǎn)）”，出現(xiàn)353萬(wàn)個(gè)結(jié)果。排名第一的結(jié)果鏈接到題為“TheGraveDangersofStatinDrugs—andtheSurprisingBenefitsofCholesterol（他汀藥物的極大危險(xiǎn)——以及令人驚奇的膽固醇益處）”的文章。

　　此類網(wǎng)站主要有兩個(gè)觀點(diǎn)：拒絕他汀，主張膽固醇與心臟病無(wú)關(guān)；恐懼他汀，認(rèn)為降低血清膽固醇水平將會(huì)造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，例如肌毒性或肝毒性，甚至導(dǎo)致癡呆。

　　此種言論會(huì)使患者更易報(bào)告不良反應(yīng)（反安慰劑效應(yīng)），或不停追問(wèn)醫(yī)生治療風(fēng)險(xiǎn)，有些會(huì)停止服藥。確實(shí)存在患者出現(xiàn)他汀相關(guān)的不良反應(yīng)，但一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，很多患者的不耐受實(shí)際上為反安慰劑效應(yīng)。

　　Nissen教授介紹，對(duì)未證實(shí)的降膽固醇替代療法進(jìn)行廣泛宣傳，可追溯至1994年“美國(guó)膳食補(bǔ)充劑健康與教育法”的通過(guò)。該法通過(guò)近20年后，市場(chǎng)上沒(méi)有價(jià)值或有害的膳食補(bǔ)充劑的數(shù)量令人震驚，每年銷售額超300億美元。而此類產(chǎn)品并未在正式臨床研究中確認(rèn)有益。

　　此外，一系列時(shí)尚飲食承諾，患者通過(guò)飲食手段可近乎奇跡般地逆轉(zhuǎn)心臟病。搜索“diettoreverseheartdisease（飲食逆轉(zhuǎn)心臟?。?rdquo;，可出現(xiàn)122萬(wàn)個(gè)結(jié)果。排名第一的結(jié)果鏈接到名為“ReverseYourHeartDiseasein28Days（28d內(nèi)逆轉(zhuǎn)你的心臟?。?rdquo;的文章。文章中沒(méi)有提到他汀藥物。患者很容易受神奇飲食的誘惑，推崇者會(huì)積極推薦飲食方法替代他汀藥物，承諾只有好處沒(méi)有危害。

　　復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院心臟科李勇教授

　　反安慰劑效應(yīng)導(dǎo)致他汀依從性差

　　真實(shí)世界的高危人群中，與堅(jiān)持他汀藥物治療者相比，不能堅(jiān)持他汀藥物治療者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)增高7倍以上。然而，臨床實(shí)踐中，相當(dāng)多需他汀治療的患者不能堅(jiān)持。

　　研究表明，確診心血管病的極高危患者在啟動(dòng)他汀藥物治療3~6個(gè)月后，只有40%~60%患者堅(jiān)持服用他汀藥物?；颊摺⑸鐣?huì)公眾甚至臨床醫(yī)師未能充分了解他汀藥物治療的巨大臨床獲益，并對(duì)他汀藥物不良反應(yīng)存在顧慮，因而中斷或停服他汀藥物治療。

　　眾所周知，安慰劑效應(yīng)指患者在相信藥物療效的情況下導(dǎo)致其服用無(wú)害物質(zhì)出現(xiàn)的有益作用，而反安慰劑效應(yīng)指患者對(duì)藥物的不良反應(yīng)有較大顧慮，因而表現(xiàn)各種不耐受的臨床癥狀。反安慰劑效應(yīng)可導(dǎo)致他汀治療依從性下降，增加心肌梗死和心血管病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　最新發(fā)表在《柳葉刀》上的ASCOT-LLA延伸研究印證了真實(shí)世界里的“反安慰劑效應(yīng)”。研究發(fā)現(xiàn)，他汀不良事件發(fā)生率和停藥率與雙盲階段治療無(wú)相關(guān)，而與非盲治療階段有關(guān)。

　　以安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲治療期間，服用他汀患者肌肉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率并不增高；而非隨機(jī)非盲觀察期間，患者由于知道正在服用他汀，而導(dǎo)致肌肉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增高。

　　廣安門(mén)醫(yī)院心內(nèi)科李軍教授

　　后他汀時(shí)代來(lái)臨

　　目前心血管病降脂治療的理念是：以LDL-C為主要靶標(biāo)，LDL-C水平越低，心血管事件發(fā)生率越低。

　　在他汀時(shí)代，強(qiáng)化他汀治療意味著強(qiáng)化降脂。但他汀應(yīng)用存在缺陷，其一是6%原則，即他汀劑量翻倍，LDL-C水平僅在原有基礎(chǔ)上下降6%；其二是安全性問(wèn)題，他汀藥物加大劑量會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。

　　李教授建議，如發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（肝酶超過(guò)3倍或肌溶解等），應(yīng)立即停藥；輕微不良反應(yīng)（肌肉酸痛等）時(shí)，使用他汀獲益更多，則應(yīng)繼續(xù)使用他汀。

　　FOURIER研究結(jié)果證明，PCSK9抑制劑與他汀聯(lián)用，可進(jìn)一步降低LDL-C，從而降低心血管事件發(fā)生率。