胃食管反流病（GERD）是指胃內(nèi)容物反流至食管而產(chǎn)生的不適癥狀，可伴有食管黏膜損傷，其發(fā)病率近年來持續(xù)上升，明顯影響患者的生活質(zhì)量，同時也造成巨大的醫(yī)療負擔。抑酸治療是治療GERD最主要的手段，而質(zhì)子泵抑制劑（PPI）抑酸作用強、起效快、持續(xù)時間長，已成為治療GERD的標準藥物。但是，仍有約30%的患者經(jīng)PPI標準劑量（qd甚至bid）治療8周后癥狀不能緩解，稱之為“難治性GERD”，中國2014年GERD共識意見則將治療時間定義為至少8～12周。

　　難治性胃食管反流癥狀是否等同于難治性GERD？Charbel等的回顧性研究中，250例經(jīng)PPI治療后胃食管反流癥狀仍未緩解的患者在PPI治療狀態(tài)下進行食管pH監(jiān)測，結果顯示PPIqd治療時仍有1/3的患者存在食管異常酸暴露，而PPIbid治療癥狀性GERD患者食管pH監(jiān)測結果異常的可能性較小，提示對于經(jīng)PPIbid治療失敗的患者，應尋找其他原因。一項多中心研究對PPIbid治療1個月后胃食管反流癥狀未緩解的患者進行食管pH與阻抗聯(lián)合監(jiān)測，結果發(fā)現(xiàn)52%的患者癥狀指數(shù)（symptomindex，SI）陰性，54%的患者癥狀相關可能性（symptom-associationprobability，SAP）陰性，說明其癥狀并非反流所致；另外，48%SI為陽性的患者中，異常酸暴露僅11%，非酸暴露為37%，提示非酸反流也可引起反流樣癥狀。筆者對75例具有反酸、燒心等癥狀、PPIbid治療2個月后癥狀持續(xù)的患者，在服用PPI的狀態(tài)下進行高分辨率食管測壓、24h食管PH和阻抗監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)38%的患者存在食管體部蠕動障礙，食管病理性反流僅占27%，癥狀與反流無關占32%，弱酸和非酸反流占42%。上述研究結果說明導致反流癥狀的除胃食管反流外，尚有其他原因。24h食管PH和阻抗監(jiān)測是有效的檢查方法，有助于區(qū)分引起反流癥狀的因素，在停止PPI治療后進行檢查，結果可分為4種情況：①過度反流且與癥狀相關，為癥狀性GERD；②生理性反流且與癥狀相關，屬食管高敏感；③過度反流但與癥狀不相關，雖也屬GERD，但癥狀與反流并非直接相關；④生理性反流且與癥狀不相關，則不是GERD。有研究顯示，60%-70%的難治性反流癥狀并不與胃食管反流相關。

　　可導致反流樣癥狀的非胃食管反流相關的原因有嗜酸粒細胞性食管炎、賁門失弛緩等食管動力異常、反流樣消化不良以及胃輕癱等。對106例難治性反流癥狀患者的研究顯示，24h食管酸暴露時間＜6%者占56.6%、SAP陽性僅占41.67%，食管測壓顯示22.6%的患者有輕微食管動力缺陷，主要是無效蠕動，7例（6.6%）患者存在嚴重的動力障礙（賁門失弛緩、食管無蠕動、食管遠端痙攣各2例，胡桃夾食管1例），例患者同時伴有功能性消化不良。在這一組資料中，1/3的難治性反流癥狀患者最終被診斷為非GERD。一項針對PPI治療失敗的反流癥狀患者的研究利用癥狀問卷、內(nèi)鏡和多點食管活檢、食管動力測定、24h食管PH監(jiān)測、胃放射性核素掃描等進行多模態(tài)評價，結果顯示多模態(tài)評價改變原先GERD診斷者占34.5%，導致治療方案更改者占42%；合并嗜酸粒細胞性食管炎、胃輕癱、賁門失弛緩或動力紊亂者分別為67%、75%和48%。由于這些患者的癥狀常不典型，重疊診斷較頻且多元化，因此應基于客觀證據(jù)選擇恰當?shù)闹委煼绞健?/p>

　　嗜酸粒細胞性食管炎是一種慢性、免疫/抗原介導性疾病，表現(xiàn)為食管功能障礙、食管嗜酸粒細胞浸潤，需除外其他原因所致的食管嗜酸粒細胞增多，包括GERD。嗜酸粒細胞性食管炎與GERD之間具有某些關聯(lián)性，兩者可互為因果，也可并存，GERD患者的食管黏膜中可有嗜酸粒細胞作為慢性炎癥細胞浸潤。嗜酸粒細胞性食管炎主要表現(xiàn)為胃食管反流癥狀和吞咽困難，常出現(xiàn)食物嵌頓，好發(fā)于男性方數(shù)年和兒童。如對高劑量PPI治療缺乏反應，即可作出診斷，但也可能因此被誤診為難治性GERD。近年來發(fā)現(xiàn)40%的食管嗜酸粒細胞增多患者對PPI治療有反應，稱之為PPI反應性嗜酸粒細胞增多（PPI-responsiveesophagealeosinophilia，PPI-REE），基于現(xiàn)今的研究，PPI-REE更類似于嗜酸粒細胞性食管炎。因此，根據(jù)對PPI治療的臨床和組織學反應不能有效排除嗜酸粒細胞性食管炎和確定GERD，采用PPI反應性作為嗜酸粒細胞性食管炎的診斷標準時，一定要排除PPI-REE。如臨床表現(xiàn)為胃食管反流癥狀，胃鏡檢查顯示食管環(huán)形成、縱向溝壑、裂隙、白色滲出、狹窄等，病理檢查顯示食管黏膜嗜酸粒細胞為15個/高倍視野，應懷疑有嗜酸粒細胞性食管炎，采用PPI治療后重復胃鏡檢查，如嗜酸粒細胞仍為15個/高倍視野，即可明確診斷。

　　食管動力障礙，如彌漫性食管痙攣、賁門失弛緩等，也可引起胃食管反流癥狀（如反胃、胸痛），但很少以反流為惟一癥狀，通過食管造影、食管高分辨率測壓等即可明確診斷。然而，許多患者的胸痛、吞咽障礙等相對特異的癥狀較輕或反流樣癥狀較明顯，常被誤診為GERD，但PPI治療并不能緩解癥狀。在筆者研究的75例表現(xiàn)為難治性反流癥狀的患者中，最終明確診斷賁門失弛緩和彌漫性食管痙攣者各1例。

　　胃輕癱是一種慢性胃腸道動力紊亂，表現(xiàn)為胃排空延遲，無機械性胃流出道梗阻，常繼發(fā)于糖尿病、外科手術后或為醫(yī)源性，臨床表現(xiàn)為早飽、惡心、上腹痛、飽脹、反胃等。難治性GERD患者有8%-10%存在胃輕癱，由于胃容受性舒張功能受損、胃排空延遲、下食管括約肌張力缺失等，胃輕癱被認為是GERD對PPI治療反應不佳的危險因素，但是，臨床上胃輕癱與難治性GERD之間是否存在因果關系目前尚不清楚。有研究顯示，PPI治療失敗的GERD患者胃排空延遲癥狀（如餐后飽脹、早飽、噯氣、惡心等）更為嚴重，認為胃輕癱可削弱GERD患者對PPI的反應。但Tavakkoli等對42例經(jīng)PPI治療后癥狀仍然存在的GERD患者行食管pH和阻抗監(jiān)測，同時采用放射性核素掃描判斷胃排空情況，結果顯示，無論是否伴有胃輕癱，兩組酸、非酸反流事件并無明顯差異。因此，GERD與胃輕癱之間的確切關系尚需進一步行大樣本臨床研究加以闡述。

　　Savarino等對非糜爛性反流病（NERD）、食管高敏感和功能性燒心患者的各種癥狀進行比較，發(fā)現(xiàn)上腹部脹滿感、早飽、噯氣等消化不良癥狀在功能性燒心患者中更為常見。Wu等的研究顯示，合并腸易激綜合征與GERD患者PPI治療失敗相關。Zerbib等的臨床研究也顯示，合并功能性消化不良、腸易激綜合征等功能性胃腸病是GERD患者PPI治療失敗的獨立因子。對難治性胃食管反流癥狀患者的臨床資料進行分析，結果顯示不典型GERD癥狀、病程與嚴重程度、肥胖、生活方式干預以及對治療的依從性均可影響PPI治療效果，合并功能性消化不良、腸易激綜合征或與食管動力異常等重疊往往表現(xiàn)對PPI治療反應不佳。對反流癥狀不典型或癥狀較多的患者，應仔細甄別是否為、或合并功能性胃腸病，并采取相應治療措施。此外，對于難治性胃食管反流癥狀患者，還應注意是否有心理障礙，焦慮與反流樣癥狀的持續(xù)存在有關。

　　臨床上常依據(jù)患者的反流癥狀作出診斷并制訂治療方案，而對PPI治療反應不佳的患者往往與胃食管反流無關。因此，對于表現(xiàn)為胃食管反流癥狀而PPI治療效果不佳的患者，應詳細了解病史（醫(yī)囑依從性、過敏史、癥狀特點等）。胸骨后灼熱感或燒心是GERD非常重要的癥狀，大樣本隨機對照研究顯示，PPI對緩解胸骨后灼熱感最為有效。反胃也是胃食管反流的重要癥狀，但PPI治療的有效性低于燒心癥狀，因為反胃常由反流屏障的機械性損傷和大量反流所致。臨床表現(xiàn)為燒心和反胃癥狀的患者，經(jīng)PPI治療后常表現(xiàn)為燒心得到有效緩解，但反胃仍持續(xù)存在。咳嗽、胸痛、睡眠障礙等非典型癥狀也對PPI治療反應不佳，因為這些患者往往被過度診斷為GERD。