功能性消化不良的發(fā)病機制及治療策略

　　1FD的定義

　　羅馬III關(guān)于FD的診斷標準為：癥狀必須包括餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感中的一項或多項，且沒有可以解釋上述癥狀的功能性疾??；診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月滿足以上標準。根據(jù)患者的癥狀，可將FD分為2個亞型：餐后不適綜合征（postprandialdistresssyndrome，PDS）和上腹疼痛綜合征（epigastricpainsyndrome，EPS）。

　　2FD的發(fā)病機制

　　多種病理生理學(xué)機制參與FD的發(fā)病，包括：胃排空延遲、胃竇的動力減弱及腸道運動失常、胃容受性下降、幽門螺旋桿菌感染、內(nèi)臟敏感性增加、十二指腸對酸的敏感性異常、乳糖不耐受、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤以及精神因素等。

　　2.1胃排空延遲

　　有25%～50%的FD患者存在胃排空延遲。雖然一些研究發(fā)現(xiàn)餐后飽脹和劇烈嘔吐等特定癥狀與FD患者胃排空延遲有關(guān)，但隨后大規(guī)模多中心的臨床研究未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在關(guān)聯(lián)性。甚至有一小部分FD患者（約5%）存在胃排空加快，因此對這一部分患者使用促動力藥物可能會加重其消化不良的癥狀。

　　不少研究者采用恒壓器、超聲顯像、ECT等檢查發(fā)現(xiàn)至少40%FD患者存在胃容受性異常。

　　2.2內(nèi)臟高敏感性

　　內(nèi)臟感覺的閾值下降，是功能性胃腸病的幾個主要的發(fā)病機制之一。FD的內(nèi)臟高敏感是指患者對胃內(nèi)機械性刺激或化學(xué)性刺激的敏感性增加，從而產(chǎn)生消化不良的癥狀。內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生的機制尚不清楚，目前認為與腦-腸軸功能改變密切相關(guān)。

　　FD患者存在對機械性刺激的高敏感性是最早被認識的。用恒壓器球囊擴張FD患者的胃或空腸發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，F(xiàn)D患者在較低壓力閾值時即產(chǎn)生內(nèi)臟痛或不適。Tack等研究顯示胃的高敏感性與進食后腹痛、噯氣和體質(zhì)量減輕有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對胃刺激傳入信息的異常處理是內(nèi)臟高敏感機制之一，已有報道健康受試者胃擴張刺激時其感覺產(chǎn)生的中樞區(qū)域亦發(fā)生變化。

　　FD患者除了對機械性擴張高敏感之外，其胃腸道黏膜對化學(xué)刺激也存在高敏感性，但相關(guān)機制還不是很清楚。有研究認為辣椒素敏感的傳入神經(jīng)參與控制胃腸道感覺功能，TRPV1的上調(diào)是高敏感性的潛在機制。Hammer等對攝入辣椒素膠囊的健康受試者和FD患者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者能引出更明顯的消化道癥狀。另有研究發(fā)現(xiàn)對正常受試者食管進行酸灌注可增強胃對擴張刺激的敏感性。在部分FD患者，十二指腸鹽酸灌注可誘發(fā)惡心癥狀，提示患者對酸高敏感，而健康對照人群則未出現(xiàn)該現(xiàn)象。進一步研究觀察到十二指腸酸化增加了近端胃的機械敏感性，誘導(dǎo)近端胃的松弛，抑制近端胃對攝入食物的容受性。這些研究均支持FD患者對化學(xué)刺激的高敏感性。研究表明，內(nèi)臟高敏感以及電生理失調(diào)是幼兒FD治療靶點。

　　內(nèi)臟的高敏感性是FD發(fā)病機制其中之一，但內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生到底是由于外周神經(jīng)末梢感受器的功能異常，還是脊髓傳遞或大腦中樞處理感覺沖動的功能發(fā)生改變所致，抑或兩種因素共存，仍是亟待解決的冋題。

　　2.3感染與免疫

　　盡管Hp陽性與Hp陰性FD患者相比，其消化不良癥狀的發(fā)病率與嚴重程度、胃排空率、餐后胃弛緩等情況并無顯著性差別。但不少研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除治療的確能減輕一小部分FD患者的消化不良癥狀。

　　Tack等最早認識到感染后消化不良的存在。他們認為感染后FD患者的這種容受性受損可能與胃神經(jīng)元功能障礙有關(guān)。

　　Powell等研究發(fā)現(xiàn)哮喘或過敏性鼻炎的患者其胃腸道癥狀的發(fā)生率遠高于非哮喘人群。

　　在一項兒童FD患者的研究中發(fā)現(xiàn)：肥大細胞與黏膜神經(jīng)纖維密切相關(guān)，并釋放類胰蛋白酶，而后者需要黏膜神經(jīng)纖維上的蛋白酶激活受體來激活。另有研究發(fā)現(xiàn)FD癥狀與十二指腸嗜酸粒細胞輕度浸潤和脫顆粒明顯有關(guān)。

　　2.4精神心理因素

　　國內(nèi)有研究對FD患者進行問卷調(diào)査，結(jié)果顯示FD患者存在抑郁、焦慮、性格內(nèi)向、人際關(guān)系緊張等精神心理異常，而應(yīng)激事件可能是促成FD發(fā)病的重要原因。

　　3FD的治療

　　3.1飲食和生活方式調(diào)整

　　對部分FD患者而言，某些特定食物會誘發(fā)其消化不良癥狀，比如高脂飲食、咖啡等也有研究顯示，吸煙與FD患者的感染無關(guān)，而飲酒與FD患者的Hp感染相關(guān)。關(guān)于FD患者飲食習慣和生活方式的調(diào)整，目前缺乏相關(guān)的臨床研究，戒煙戒酒對于改善FD癥狀可能是有益的，雖然療效尚不確定。

　　3.2Hp根除治療

　　諸多研究均證實FD與Hp感染之間存在密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)感染可導(dǎo)致黏膜不同程度的急慢性炎癥，進一步可導(dǎo)致胃黏膜萎縮、腸上皮化生甚至上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生。而根除治療可改善胃黏膜炎癥，延緩萎縮、腸上皮化生等病變的進展，減少消化道潰瘍、腫瘤的發(fā)生率。目前FD治療指南也提出若應(yīng)用抑酸、促動力劑治療無效，推薦Hp的檢測和根除治療。

　　3.3抑酸藥

　　若FD患者合并有胃食管反流病，尤其是具有典型的反酸、燒心等癥狀時，抑酸藥物療效顯著。有證據(jù)表明，以上腹痛或上腹燒灼感為主要癥狀的FD患者使用PPI制劑，其療效要優(yōu)于安慰劑。而以上腹飽脹、早飽為主要癥狀的FD患者，其使用PPI制劑的療效并不優(yōu)于安慰劑。

　　3.4促動力藥

　　促動力藥是一類通過刺激平滑肌收縮從而增強胃排空及小腸轉(zhuǎn)運的藥物。常用的促動力藥有甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等。促動力藥對FD療效的研究很多是圍繞于西沙必利，但該藥因為心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，已經(jīng)禁用。莫沙必利因為作用機制與西沙比利類似，而無心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)臨床中可替代西沙比利使用。伊托必利是一種新型的促動力藥，國內(nèi)有研究顯示伊托必利療效與莫沙必利相近，但其對餐后飽脹不適癥狀的改善作用要優(yōu)于后者。國外研究顯示伊托必利的安全性和耐受性與安慰劑相似，但可明顯升高體內(nèi)催乳素水平。甲氧氯普胺可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，尤其是不可逆轉(zhuǎn)的遲發(fā)性運動障礙，很大程度上限制了其在臨床中的應(yīng)用。國外薈萃分析報道促動力藥整體的療效要優(yōu)于安慰劑，對于PDS亞型的患者是很合理的選擇。

　　3.5抗抑郁藥

　　FD患者常伴有抑郁或者焦慮等負面情緒。因此抗抑郁藥物對于緩解FD患者的癥狀有一定的作用?？挂钟羲幇▊鹘y(tǒng)的三環(huán)類、單胺氧化酶拮抗劑、四環(huán)類等藥物，和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西?。ò賾n解）和帕羅西汀（塞羅特）等。國外研究報道抗抑郁藥物對于FD的治療有效。國內(nèi)也有研究證實抗抑郁焦慮藥可改善功能性胃腸病患者的情緒異常，緩解其癥狀，且聯(lián)合其他藥物使用時療效更顯著。目前認為對抑酸和促動力治療無效、且伴有明顯精神心理障礙的患者，可選擇抗抑郁藥治療。

　　3.6心理治療

　　目前已有不少研究認為心理治療方法包括認知行為療法和催眠治療應(yīng)用于FD患者，可使部分患者受益。Soo等在綜述中系統(tǒng)分析了認知行為療法、放松療法，催眠療法、意象引導(dǎo)等心理干預(yù)措施對非潰瘍性消化不良患者癥狀的改善作用，發(fā)現(xiàn)所涉及的研究均提示心理千預(yù)對改善消化不良癥狀是有效的，且療效可持續(xù)1年。

　　3.7其他治療

　　胃腸電刺激是一種治療胃腸動力障礙性疾病的新方法。Liu等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮電針刺激能改善FD患者的消化不良癥狀，這種改善作用可能與高頻的心率變異性增加和神經(jīng)肽Y的調(diào)節(jié)相關(guān)。另有不少動物及人體試驗表明短波胃電刺激可緩解消化不良癥狀。目前已被FDA批準應(yīng)用于藥物治療失敗的FD患者。