目前，國(guó)內(nèi)尚缺乏難辨梭狀芽孢桿菌感染的常規(guī)檢測(cè)，大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查鮮見。2007年至2008年上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院調(diào)査結(jié)果顯示，偽膜性腸炎發(fā)病率為13.04/萬。2010年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗菌藥物后難辨梭狀芽孢桿菌的感染率為23.8%。

　　偽膜性腸炎主要由難辨梭狀芽孢桿菌的毒素、菌株、宿主和腸道微生物菌群共同引起。難辨梭狀芽孢桿菌本身是非侵襲性的，但其產(chǎn)生的A毒素和B毒素可使Rho家族鳥苷三磷酸酶（RhoGTPases）的成員失活，從而導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞壞死、腸道屏障功能消失、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。2000年后發(fā)現(xiàn)的BI/NAP1/027菌株對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物高度耐藥，能有效形成孢子并產(chǎn)生大量毒素，致死率是普通產(chǎn)毒型菌株的3倍。人體可通過主動(dòng)免疫或被動(dòng)免疫對(duì)A、B毒素進(jìn)行免疫，成為無癥狀攜帶者或經(jīng)治療后痊愈，但免疫缺陷者可激活功能障礙的中性粒細(xì)胞，發(fā)生炎性反應(yīng)。腸道菌群失調(diào)也與偽膜性腸炎的復(fù)發(fā)相關(guān)。

　　偽膜性腸炎的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢査，但后者不能區(qū)分無癥狀菌群定植或感染。常見的臨床表現(xiàn)包括腹瀉、腹痛、嘔吐，嚴(yán)重者可出現(xiàn)血便、發(fā)熱，甚至中毒性巨結(jié)腸、腹膜炎、呼吸窘迫等。同時(shí)符合以下2點(diǎn)才能診斷：①不明原因腹瀉（24h內(nèi)3次或3次以上不成形糞便），或影像學(xué)表現(xiàn)為腸梗阻或中毒性巨結(jié)腸；②糞便檢測(cè)出產(chǎn)毒型難辨梭狀芽孢桿菌或其毒素為陽(yáng)性，或內(nèi)鏡組織病理檢査有偽膜性腸炎表現(xiàn)。危險(xiǎn)因素包括使用抗菌藥物（如氨芐西林、阿莫西林、頭孢類、克林霉素和氟喹諾酮類）、抑酸劑、化學(xué)治療藥物、難辨梭狀芽孢桿菌的孢子污染環(huán)境、年齡＞65歲、IBD、免疫缺陷或免疫低下等。

　　通過檢索2011年1月至2016年5月PubMed、WebofKnowledge、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中偽膜性腸炎診斷與治療的相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)關(guān)注了近3年相關(guān)的臨床指南、系統(tǒng)綜述、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）和隊(duì)列研究等，現(xiàn)將偽膜性腸炎診斷與治療的進(jìn)展概述如下。

　　一、難辨梭狀芽孢桿菌及其毒素的檢測(cè)

　　難辨梭狀芽孢桿菌檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)有2種。產(chǎn)毒素培養(yǎng)法可檢測(cè)糞便中的產(chǎn)毒型難辨梭狀芽孢桿菌，細(xì)胞毒測(cè)定法（cytotoxicassay，CTA）可檢測(cè)類便中的A毒素和B毒素，但這2種檢測(cè)方法費(fèi)時(shí)、費(fèi)力。酶免疫法（enzymeimmunoassay）能檢測(cè)難辨梭狀芽抱桿菌的產(chǎn)物谷氨酸脫氫酶（glutamatedehydrogenase，GDH），敏感度與陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)80%～100%。核酸擴(kuò)增檢測(cè)（nucleicacidamplificationtesting，NAAT）包括實(shí)時(shí)PCR和DNA環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增法（loop-mediatedisothermalamplification，LAMP），能檢測(cè)毒素基因tcdA/tcdB。PCR檢測(cè)的敏感度和特異度均較高，DNA檢測(cè)技術(shù)還可以檢測(cè)BI/NAP1/027菌株。

　　為了提高檢出率，2013年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AmericanCollegeofGastroenterology，ACG）指南和2009年歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)診斷指南均推薦采用多步驟檢測(cè)法。先通過敏感度高的GDH進(jìn)行初步篩查，對(duì)陰性者無需進(jìn)一步檢測(cè)；對(duì)陽(yáng)性者繼續(xù)行酶免疫法或CTA，若2個(gè)步驟檢測(cè)結(jié)果不一致，則采用第3種檢測(cè)方式（如NAAT）。但是僅考慮PCR陽(yáng)性而忽略毒素檢測(cè)陰性和臨床表現(xiàn)，很可能造成過度診斷、過度治療和過高的醫(yī)療費(fèi)用。此外，對(duì)無癥狀患者、已治愈患者的檢測(cè)，以及同次發(fā)病后的反復(fù)檢測(cè)無臨床意義。

　　二、偽膜性腸炎的內(nèi)科治療

　　當(dāng)強(qiáng)烈懷疑重癥或伴有并發(fā)癥的偽膜性腸炎時(shí)，無論實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果如何，均應(yīng)及早開始經(jīng)驗(yàn)性治療，包括停用相關(guān)抗菌藥物、基礎(chǔ)疾病治療、對(duì)癥支持治療等。對(duì)于重型、暴發(fā)型或伴有嚴(yán)重并發(fā)癥且內(nèi)科治療無效的患者應(yīng)手術(shù)治療，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)不能＞50×109/L或血乳酸不能＞5mmol/L。

　　1.抗菌藥物治療：歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)協(xié)會(huì)、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)療流行病學(xué)協(xié)會(huì)與美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)聯(lián)合制訂的指南均將甲硝唑和萬古霉素作為一線用藥。甲硝唑適用于輕、中度患者，對(duì)重度或伴有并發(fā)癥的患者療效欠佳，主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致周圍性神經(jīng)病變。萬古霉素可用于甲硝唑治療失敗、耐藥或過敏者，以及輕、中度的孕婦和哺乳期患者，口服和直腸應(yīng)用不吸收。

　　非達(dá)霉素（fidaxomicin）是一種大環(huán)內(nèi)酷類殺菌藥，口服不吸收，能有效對(duì)抗革蘭陽(yáng)性厭氧菌。Comely等報(bào)道，非達(dá)霉素與萬古霉素的治愈率分別為87.8%和86.8%。此外，非達(dá)霉素可降低非BI/NAP1/027菌株感染的復(fù)發(fā)率，對(duì)原有抗菌藥物停用的偽膜性腸炎效果更好，因此若初發(fā)患者存在復(fù)發(fā)的高危因素（年齡歲、有并發(fā)癥、使用PPI或抗菌藥物等），也可在首次治療時(shí)使用。

　　應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)決定抗菌藥物的治療方案。輕、中度偽膜性腸炎可選擇停用抗菌藥物或口服甲硝唑500mg，3次/d，10～l4d；重度者可口服萬古霉素125mg，4次/d，10～14d；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高者可口服非達(dá)霉素200mg，2次/d，10d，若伴有并發(fā)癥如低血壓、腸梗阻時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素和甲硝唑。輕度偽膜性腸炎的治療一般在3d內(nèi)起效，若無效則應(yīng)考慮重度或伴有并發(fā)癥，或有其他致病因素，需在5～6d內(nèi)調(diào)整治療方案。對(duì)于完全治愈后8周內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，可根據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇治療方案，治療方案的選擇與初發(fā)者一致。二次或多次復(fù)發(fā)者可采用萬古霉素逐漸減量療法或沖擊（500mg）療法。多次復(fù)發(fā)可能并非耐藥所致，可能與腸道或環(huán)境中仍存在難辨梭狀芽孢桿菌的孢子，而患者無法產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答有關(guān)。

　　其他抗菌藥物包括利福昔明、硝唑尼特、桿菌肽、夫西地酸、雷莫拉寧、替考拉寧等。Drekonja等納入了8項(xiàng)RCT研究，將上述藥物的療效與甲硝唑或萬古霉素進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果說明前者的療效并不顯著，且費(fèi)用較高、不良反應(yīng)大、可能存在耐藥，因此不推薦一線使用。

　　2.糞菌移植（fecalmicrobiotatransplantation）治療：文獻(xiàn)報(bào)道，糞菌移植治療復(fù)發(fā)性偽膜性腸炎可將治愈率提高至90%。Drekcmja等綜合分析了2項(xiàng)RCT研究和21項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有85%的復(fù)發(fā)性偽膜性腸炎患者經(jīng)糞菌移植治療后癥狀消失。Cammarota等的RCT研究將復(fù)發(fā)性偽膜性腸炎患者分為2組，一組使用萬古霉素治療3d后通過結(jié)腸鏡進(jìn)行1次或多次糞菌移植，另一組使用萬古霉素治療10d后，繼續(xù)緩慢減量治療3周以上，結(jié)果顯示糞菌移植的療效優(yōu)于萬古霉素（90%比26%，F(xiàn)＜0.01）。糞便微生物中能抵御難辨梭狀芽孢桿菌的具體成分尚不明確，但擬桿菌和厚壁菌是移植的關(guān)鍵。

　　2013年和2015年ACG更新了推薦使用糞菌移植治療的適應(yīng)證：反復(fù)發(fā)作的偽膜性腸炎（尤其是對(duì)萬古霉素緩慢減量或沖擊療法無效者），標(biāo)準(zhǔn)療法（萬古霉素或非達(dá)霉素）治療1周無效的中度偽膜性腸炎，以及標(biāo)準(zhǔn)療法治療48h無效的重度或暴發(fā)性偽膜性腸炎。糞菌移植近期與遠(yuǎn)期不良反應(yīng)較小，輕度不良反應(yīng)包括一過性發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、便秘等，嚴(yán)重不良反應(yīng)如穿孔、出血、窒息等主要與糞菌移植的操作有關(guān)。但由于患者與部分醫(yī)師的觀念和倫理問題，該治療方法尚未在我國(guó)開展。

　　3.益生菌治療：益生菌是能定植于腸黏膜的活的非致病菌，具有調(diào)整腸道菌群、保護(hù)腸道屏障和免疫調(diào)節(jié)的能力和一定的抗菌活性。益生菌治療偽膜性腸炎的作用尚不確定，一般認(rèn)為輔助使用能減少偽膜性腸炎的初發(fā)和復(fù)發(fā)，患者耐受好，嚴(yán)重不良反應(yīng)少。但是近年來也有文獻(xiàn)報(bào)道，免疫缺陷或危重患者可出現(xiàn)益生菌相關(guān)性菌血癥和真菌血癥。常用的益生菌包括乳酸菌、雙歧桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌和芽孢桿菌屬，可單獨(dú)或聯(lián)合使用。Hempel等的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，益生菌能顯著降低抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率[相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）=0.58，95%CI：0.50～0.68；P＜0.01]。Lau和Chamberlain則進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)了針對(duì)難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉的26項(xiàng)RCT研究，共納入7957例患者，結(jié)果顯示使用益生菌能顯著降低該病風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.395，95%CI：0.294～0.531；P＜0.01）。

　　除了傳統(tǒng)的益生菌外，2015年1項(xiàng)覆蓋了美國(guó)、加拿大和歐洲共計(jì)44個(gè)研究中心的RCT研究證明，口服非產(chǎn)毒素難辨梭狀芽孢桿菌M3（VP20621、NTCI＞M3）菌株的孢子能定植于消化道，顯著降低偽膜性腸炎復(fù)發(fā)率，對(duì)照組與NTCD-M3組的復(fù)發(fā)率分別為30%和11%（P=0.28，95%CI：0.1～0.69；P=0.006），耐受性和安全性均較好。

　　4.免疫治療：1項(xiàng)RCT研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，使用難辨梭狀芽孢桿菌A和B毒素的單克隆抗體后患者出現(xiàn)偽膜性腸炎復(fù)發(fā)的概率更低（7%比25%）。

　　預(yù)防難辨梭狀芽孢桿菌感染的疫苗也正在研究中。I期臨床試驗(yàn)證明，A和B毒素的類毒素能在健康人體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗毒素反應(yīng)，目前已完成了1項(xiàng)采用類毒素疫苗的II期臨床試驗(yàn)，取得了不錯(cuò)的效果。另有2項(xiàng)國(guó)際性的RCT研究（NCT01887912和NCT02117570）正在評(píng)估相關(guān)疫苗的作用。

　　5.毒素結(jié)合劑治療：RCT研究表明，陰離子結(jié)合樹脂如消膽胺和考來替泊對(duì)初發(fā)的偽膜性腸炎沒有作用，但可能在復(fù)發(fā)感染的輔助治療中有一定效果。由于其能結(jié)合萬古霉素，因此需與萬古霉素使用間隔2h左右。

　　Tolevamer是1種能特異性結(jié)合難辨梭狀芽孢桿菌A和B毒素的樹脂。1項(xiàng)多中心、RCT、II期臨床研究顯示，當(dāng)Tolevamer劑量為6g/d時(shí)，腹瀉緩解率不差于萬古霉素500mg/d（83%比91%，P=0.02）。但另1項(xiàng)RCT研究比較了口服Tolevamer、萬古霉素和甲硝唑的臨床治愈率，結(jié)果表明Tolevamer的療效不如萬古霉素和甲硝唑（44.2%比81.1%比72.7%，P＜0.01）。