精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床的應(yīng)用涉及很多方面，既可在進(jìn)行相關(guān)的基因和分子檢測(cè)后，將復(fù)雜的疾病分為不同的分子亞群，進(jìn)行特異的基因靶向治療，也可開展與藥物療效相關(guān)的基因多態(tài)性的檢測(cè)，為臨床合理選擇治療藥物和治療劑量提供遺傳依據(jù)，最大限度地提高了臨床藥物使用的安全性及有效性，使臨床藥物使用達(dá)到療效最大化、損傷最小化、資源最優(yōu)化的目標(biāo)。

　　常見的心血管疾病包括心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心律失常等，嚴(yán)重威脅人類健康。常規(guī)治療往往根據(jù)患者的病情，參照相關(guān)指南選擇合適的治療藥物和治療劑量，反復(fù)觀察患者臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療藥物和治療劑量，不僅增加了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和治療費(fèi)用，也可能延誤最佳治療時(shí)機(jī)。而在常見心血管藥物使用前進(jìn)行相關(guān)基因多態(tài)性檢測(cè)，根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇個(gè)體化的治療藥物和治療劑量，可以更加高效、安全地治療疾病。本文對(duì)心血管疾病常用藥物精準(zhǔn)治療進(jìn)行綜述。

　　1、華法林

　　華法林是一種口服香豆素類抗凝藥物，通過抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成而發(fā)揮抗凝作用。主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓、肺血栓栓塞、心房纖維性顫動(dòng)和心臟瓣膜置換術(shù)等所致的血栓并發(fā)癥，主要不良反應(yīng)為出血。目前已發(fā)現(xiàn)與華法林相關(guān)的基因有12種，包括CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、CALU、NR1I3、EPHX1、GGCX、STX4、PRSS53、NQO1等。其中CYP2C9和VKORC1為研究較多、證據(jù)較充分的基因。

　　（1）CYP2C9基因多態(tài)性：華法林主要通過細(xì)胞色素P450酶系進(jìn)行代謝，CYP2C9是其主要家族成員。在人群中存在一種野生型CYP2C9*1和CYP2C9*2～CYP2C9*9突變型，其中對(duì)華法林代謝影響最大的是CYP2C9*2、CYP2C9*3突變型，基因突變使酶活性改變而致華法林在體內(nèi)的代謝減慢或增強(qiáng)。CYP2C9*2突變型對(duì)應(yīng)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)位于rs1799853，該位點(diǎn)基因突變后導(dǎo)致該突變型酶活性降低，華法林在體內(nèi)蓄積，故臨床應(yīng)用時(shí)需減少華法林的劑量。CYP2C9*3突變型不僅酶活性降低，使用華法林后不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加。對(duì)于該基因型的患者使用華法林前應(yīng)進(jìn)行CYP2C9基因檢測(cè)，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整華法林的劑量或換藥，在保證療效的同時(shí)可降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　（2）VKORC1基因多態(tài)性：VKORC1是維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，可將體內(nèi)的環(huán)氧型維生素K還原為氫醌型維生素K，華法林抑制該酶而產(chǎn)生作用。人群中常見的基因型為AA、AG、GG。Schwarz等研究發(fā)現(xiàn)，GG或AG基因型患者較AA基因型患者凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)時(shí)間長(zhǎng)，所需的華法林劑量也增加。故對(duì)于此類基因型的患者，在檢測(cè)其不良反應(yīng)的情況下，可適量增加華法林的劑量，盡早使INR達(dá)標(biāo)。

　　2、阿托伐他汀

　　阿托伐他汀是3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，對(duì)膽固醇生物合成過程中的限速酶HMG-CoA發(fā)揮抑制作用，降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、轉(zhuǎn)氨酶水平可逆性升高，罕見的不良反應(yīng)為橫紋肌溶解。目前與阿托伐他汀相關(guān)的基因包括APOE、COQ2、LDLR、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、POR、ABCG8、MTTP、TNF、ABCG2等。其中APOE和COQ2為研究較多、證據(jù)較充分的基因。

　　（1）APOE基因多態(tài)性：APOE與脂蛋白的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系密切，且與血清中三酰甘油的含量呈正相關(guān)。APOE基因型的改變會(huì)影響患者對(duì)阿托伐他汀治療的反應(yīng)，人群中APOE常見的基因型為CC、CT、TT。CC基因型患者與CT、TT基因型患者相比，對(duì)阿托伐他汀治療的反應(yīng)較差。在臨床用藥中，可檢測(cè)患者APOE基因多態(tài)性，對(duì)CC基因型的患者，增加阿托伐他汀的劑量或換用其他他汀類藥物，以達(dá)到較準(zhǔn)確地控制患者血脂的目的。

　?。?）COQ2基因多態(tài)性：COQ2基因編碼羥基聚戊烯基轉(zhuǎn)移酶，后者是合成輔酶Q10過程中一種重要的酶。COQ2基因多態(tài)性與使用阿托伐他汀后發(fā)生橫紋肌溶解的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。COQ2常見的SNP位點(diǎn)位于rs4693075，人群中常見CC、CG、GG3種基因型。其中基因型為CC的患者相較基因型為CG或GG的患者，發(fā)生肌病等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更低。因此在臨床用藥時(shí)，COQ2基因多態(tài)性檢測(cè)后，對(duì)于基因型為CG、GG的患者，可考慮換藥或減少阿托伐他汀的劑量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)肌病的發(fā)生。

　　3、氯吡格雷

　　氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，常與阿司匹林聯(lián)合用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心肌梗死及外周疾病的治療。氯吡格雷常見不良反應(yīng)為出血性疾病和血液系統(tǒng)疾病。目前與氯吡格雷相關(guān)的基因有162種，常見基因包括CYP2C19、Pon-1、ABCB1。

　?。?）CYP2C19基因多態(tài)性：氯吡格雷為前藥，經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系將其代謝為活性代謝物而發(fā)揮抗血小板的作用。CYP2C19是細(xì)胞色素P450酶系的主要成員，參與氯吡格雷的代謝。人群中常見的基因型為CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17型，依據(jù)其對(duì)氯吡格雷的代謝速度，又分為快代謝型、普通代謝型、中間代謝型、慢代謝型。在中間代謝型和慢代謝型患者使用氯吡格雷過程中，常規(guī)劑量產(chǎn)生的活性代謝物減少，抑制血小板聚集作用減弱，形成血栓不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性，基因型為中間代謝型和慢代謝型的患者需增加氯吡格雷的劑量或使用其他抗血小板聚集藥物替代治療。超快代謝型和普通代謝型的患者適當(dāng)減少氯吡格雷的使用劑量，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　?。?）其他基因多態(tài)性：氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用可以抑制血小板聚集，防止缺血性事件再發(fā)。但臨床上不同的個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)大相徑庭，許多證據(jù)顯示氯吡格雷的劑量和臨床療效在不同個(gè)體間存在顯著差異。即使在服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷治療后，仍有部分患者發(fā)生血栓栓塞等不良心血管事件，臨床上又稱氯吡格雷抵抗。現(xiàn)有研究表明ABCB1和Pon-1基因多態(tài)性可能與氯吡格雷抵抗有關(guān)。轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1基因突變時(shí)，則轉(zhuǎn)運(yùn)效率下降，生物利用度下降；PON1基因突變時(shí)，其水解氯吡格雷生成活性巰基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。

　　4、美托洛爾

　　美托洛爾具有較強(qiáng)的β1受體選擇性，可選擇性地阻斷β1腎上腺受體，降低心排血量、抑制腎素釋放，使心肌收縮力下降而降低血壓。并可阻斷交感神經(jīng)活性增加、降低起搏細(xì)胞的自律性、延長(zhǎng)室上性傳導(dǎo)時(shí)間而使心率減慢。主要用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈夾層、心律失常、甲狀腺功能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥等，還可用于治療心力衰竭。主要不良反應(yīng)包括低血壓、心動(dòng)過緩、一度房室傳導(dǎo)阻滯及心力衰竭等。

　?。?）CYP2D6基因多態(tài)性：影響美托洛爾的基因有很多，其中研究較多的為CYP2D6基因，該基因編碼細(xì)胞色素P450酶系家族中重要的代謝酶，對(duì)多種臨床常見的藥物具有代謝作用。CYP2D6基因多態(tài)性導(dǎo)致其編碼的酶對(duì)美托洛爾的代謝作用喪失、下降或增強(qiáng)，間接影響美托洛爾的血藥濃度以及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CYP2D6的多種SNP改變使人群中出現(xiàn)了多種基因型，臨床上依據(jù)不同基因型組合對(duì)美托洛爾的代謝情況分為弱代謝型、中間代謝型、超快代謝型。荷蘭皇家藥師協(xié)會(huì)和藥物基因組學(xué)工作組織建議：基因檢測(cè)為弱代謝型和中間代謝型患者需減少美托洛爾的劑量，超快代謝型患者根據(jù)其療效或不良反應(yīng)可逐漸增加美托洛爾的劑量，最大可至常規(guī)劑量的250%。

　　5、心血管疾病的精準(zhǔn)治療

　　在心血管疾病的藥物治療方面，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)結(jié)合藥物基因組學(xué)的研究，從基因角度評(píng)估個(gè)體化藥物治療的效果，臨床上更安全、高效地使用多種藥物，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少治療費(fèi)用。此外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在心血管疾病的預(yù)防方面尚有一定作用。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是19種ALDH同工酶之一，可以保護(hù)心臟免受氧化壓力的破壞。過表達(dá)ALDH2基因消除醛類的毒性對(duì)人體是有利的，急性與慢性心血管疾病的發(fā)生均減少。流行病學(xué)研究也證實(shí)，攜帶ALDH2基因點(diǎn)突變（ALDH2*2）的個(gè)體對(duì)心臟疾病更易感。值得一提的是，近年研究顯示ALDH2能夠改善心力衰竭患者的預(yù)后、保護(hù)心肌缺血再灌注損傷，基因突變后造成酶活性下降，增加冠心?。–AD）和心肌梗死（MI）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（CAD：OR＝1.28，95%CI：1.10～1.48，P＝0.001；MI：OR＝1.58，95%CI：1.15～2.19，P＝0.005）。臨床工作中篩查人群ALDH2基因及其他相關(guān)基因多態(tài)性，可以綜合判斷不同個(gè)體未來發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性，盡早地從生活方式和行為習(xí)慣等方面預(yù)防疾病的發(fā)生，對(duì)提高人群的健康水平具有重要意義。

　　6、結(jié)論

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)結(jié)合藥物基因組學(xué)的研究，為臨床選擇合適的藥物種類和藥物劑量提供遺傳依據(jù)，使臨床藥物使用達(dá)到療效最大化、損傷最小化、資源最優(yōu)化。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展超越了傳統(tǒng)的個(gè)性化治療及現(xiàn)代的循證醫(yī)學(xué)模式，實(shí)現(xiàn)了基于基因?qū)用娴募膊≡\斷、治療、預(yù)防，對(duì)未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要的推動(dòng)作用。