食管胃結合部腺癌的外科治療與爭議

　　食管胃結合部腺癌（adenocarcinomaofesophagogastricjunction，AEG）是指位于食管遠端和近端胃賁門交界區(qū)域的腺癌。隨著人們飲食習慣的改變以及幽門螺桿菌的有效控制，胃癌發(fā)病率在全球范圍內逐漸下降，而AEG發(fā)病率卻呈上升趨勢[1]。國內資料顯示，賁門胃底部腫瘤患者約占全部胃癌手術病例的26.7%[2]。隨著AEG發(fā)病率的升高，該病也受到越來越多學者的關注。由于解剖位置較為特殊，一些AEG外科治療問題尚未達成共識。本文擬從腫瘤分型、手術路徑及淋巴結清掃等方面就AEG的外科治療現(xiàn)狀與爭議作一闡述。

　　1、解剖和生理

　　生理學上，食管胃結合部控制食物的流向，由食管下括約肌（loweresophagealsphincter，LES）、His角、膈肌腳及膈食管韌帶共同構成抗反流屏障。LES位于食管胃交界處，是一長約50px的增厚環(huán)形肌。在靜息狀態(tài)下，LES處于緊張狀態(tài)，食管腔內壓力高于胃腔。吞咽時，LES舒張，食物流入胃內，隨后LES收縮，恢復壓力梯度。當食管胃結合部受到損傷時，易出現(xiàn)食物反流。食管胃交界的臨床標志包括：內鏡食管下段縱行走向柵狀血管的末端，鋇餐檢查所示His角水平，胃鏡或造影檢查顯示胃大彎皺襞縱行走向頭側的終末端，肉眼觀察食管下段周徑改變的部位[3]。

　　2、分型與分期

　　日本胃癌學會分型和Siewert分型是當前AEG采用的兩種分型。日本胃癌學會分型中，將食管胃交界線上下50px區(qū)域定義為食管胃結合部，根據(jù)腫瘤中心與交界線關系分為5型，分別為：E型（主要位于食管側），EG型（偏食管側），E＝G型（橫跨食管胃交界），GE型（偏胃側），G型（主要位于胃側）[3]。Siewert分型[4]則指腫瘤中心位于食管胃交界線上下125px范圍內的腺癌，分為3型：Ⅰ型位于交界線上1～125px，即食管下端腺癌；Ⅱ型位于交界線上25px至交界線下50px之間，是真正意義上的賁門癌；Ⅲ型位于交界線下2～125px，又稱胃底癌。由于Siewert分型對手術方式和淋巴結清掃的指導意義更大，因此在國際上廣為應用。

　　對于AEG的分期歸屬一直存在爭議。在2010年第七版TNM分期中，AEG分期由腫瘤中心位置和腫瘤是否侵犯食管胃交界線決定，當腫瘤中心位于食管胃交界線下125px內，同時腫瘤侵犯食管胃交界線或食管下段者，服從食管癌分期；而腫瘤位于食管胃交界線下＜125px，但未侵犯交界線或食管下段者，或腫瘤中心位于食管胃交界線下＞125px者，則采用胃癌分期[5]。該分期發(fā)布后，引起學界巨大爭議，特別是來自東亞地區(qū)胃癌學者的反對。由于東西方人群胃腔長度的差異，距食管胃交界線125px的分期標準并不適宜東方人群[6]。Suh等[6]研究發(fā)現(xiàn)：AEG與遠端胃癌，SiewartⅡ型與Ⅲ型的臨床特征和遠期預后并無明顯不同。特別是在侵犯食管胃交界線的AEG食管型和未侵犯食管胃交界線的AEG胃型的亞組比較中，盡管AEG食管型T、N分期更晚，總生存率較差（71.7%︰83.1%，P＝0.021），但根據(jù)T分期分層分析后，二者并無明顯的生存差異（P＝0.518）。必須指出的是：由于TNM分期中AEG的定義，隨著腫瘤進展，侵犯食管胃交界線的AEG食管型T、N等級勢必高于AEG胃型。這種預后的相似性也反映到TNM分期的辨識力中。分別采用食管癌TNM分期和胃癌TNM分期驗證AEG時，雖無顯著差異，但胃癌TNM分期的區(qū)別度明顯更好。鑒于上述爭議，2009年國際胃癌協(xié)會（InternationalGastricCancerAssociation，IGCA）啟動了胃癌分期項目，旨在通過分析全球胃癌病例數(shù)據(jù)，為新版TNM分期提供更客觀的數(shù)據(jù)支持。經過對全球59個中心的1170例AEG患者的分析發(fā)現(xiàn)，采用食管TNM分期后，ⅡA期和ⅡB期患者的生存曲線是顛倒的，即ⅡB期患者預后更好。同時，相當比例的患者發(fā)生了分期遷移，導致ⅢC期患者增加，約占40%。而采用胃癌TNM分期后，各分期間的生存分布則更為合理[7]。令人欣喜的是，這些基于數(shù)據(jù)支持的證據(jù)在新版胃癌分期的更新中也有體現(xiàn)。在預計于2018年正式啟用的第八版TNM分期中，AEG的分期標準將被重新定義。腫瘤中心位于食管胃交界線下50px，且侵犯交界線者，按照食管癌分期；腫瘤位于食管胃交界線下50px內，但未侵犯交界線者，以及腫瘤中心距交界線＞125px者，無論是否侵犯交界線（即SiewartⅢ型）均按照胃癌分期[8，9]?？陀^地講，本次更新也反映了亞洲學者在全球胃癌研究領域的勝利，改變了既往主要以西方人群數(shù)據(jù)作為全球樣本的地位，加入了更多的東方數(shù)據(jù)，提高了TNM分期作為全球腫瘤標準的通用性。經過本輪修訂，AEG的“完美”分期是否能夠一蹴而就呢？誠然，如日本Sano教授等[7]認為，盡管IGCA胃癌分期項目會聚了全球15個國家的25000余例胃癌病例，但日韓兩國占比約為85%，僅有8.8%的病例來自于西方國家。同時，雖然全組AEG僅占4.6%，但西方人群AEG卻占18.0%，這從側面反映了AEG在東西方人群中發(fā)病比例和成因的不同。此外，作為回顧性研究，缺乏完整的術后治療信息和病理標本的標準化處理也是研究的不足之處，特別是隨著近年新輔助治療的廣泛應用，建立于單一外科手術標本的分期是明顯不夠的，制訂新輔助治療后的“yp”分期可能是今后TNM分期的發(fā)展方向。

　　3、手術路徑

　　AEG位于胸腹交界，淋巴結轉移方向復雜，考慮切除范圍、操作難度、手術安全等因素，手術路徑的選擇多樣。目前，常用手術路徑包括右側胸腹兩切口、左胸一切口、左側胸腹聯(lián)合切口及經腹食管裂孔入路。

　　理想手術路徑應滿足腫瘤根治效果和手術安全的完美統(tǒng)一，循證醫(yī)學證據(jù)為我們提供了一些啟示。2002年，荷蘭Hulscher等發(fā)表首篇有關AEG手術路徑的Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果。220例SiewertⅠ型或Ⅱ型AEG患者隨機分為經胸或經腹手術組，均施行遠端食管胃切除術。結果顯示，經胸手術患者肺部并發(fā)癥明顯增加，術后機械通氣時間、ICU使用時間及總住院天數(shù)延長，而兩組患者吻合口瘺發(fā)生率、住院死亡率及長期生存相似。亞組分析顯示，SiewertⅠ型患者經胸手術后生存獲益優(yōu)于經腹手術患者，總生存率分別為51%和37%（P＝0.33）。雖然研究并未得出最優(yōu)的AEG手術路徑，但SiewertⅠ型患者經胸手術似乎有更佳的生存優(yōu)勢。值得注意的是，對于有限淋巴結轉移的患者（1～8枚陽性淋巴結），經胸手術患者5年無病生存率更佳（23%︰64%，P＝0.02）[10，11]。日本JCOG9502試驗的研究對象則為T2～4期SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG患者，食管侵犯長度＜75px。將患者隨機分為經胸組（左側胸腹聯(lián)合入路）和經腹組，均施行全胃切除以及下縱隔和腹腔D2淋巴結清掃。中期分析顯示，經胸手術患者僅較經腹手術患者的預期生存時間延長3.65%，遠低于10.5%的試驗預期，導致該研究提前終止。同時，經胸組患者手術時間更長，輸血比例更高，特別是嚴重并發(fā)癥明顯增加（41%︰22%，P＝0.008）。故研究者建議避免經胸入路治療SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG[12，13]。隨后薈萃分析結果進一步表明，兩種手術路徑的臨床結局相當，僅經胸手術患者的住院天數(shù)更長[14]。

　　4、手術范圍

　　國內學者對于AEG根據(jù)Siewert分型決定手術范圍已基本達成共識：Ⅰ型一般采用與食管下端癌相同的切除范圍，包括食管下段和近端胃；Ⅲ型參照日本胃癌處理規(guī)約，行全胃切除術；其中，Ⅱ型治療爭議最大，問題焦點在于是否常規(guī)全胃切除、淋巴結清掃范圍、食管切緣長度等問題。

　　4.1、AEG淋巴結轉移特點

　　AEG縱隔和腹腔淋巴結轉移與腫瘤位置和大小相關。研究顯示，進展期（pT2～4）SiewertⅠ、Ⅱ、Ⅲ型AEG縱隔淋巴結轉移率分別為46.0%、29.5%、9.3%，腹腔淋巴結轉移率分別為53.8%、70.5%、90.7%[15]。隨著腫瘤位置下移，腹腔淋巴結逐漸成為治療重點。此外，縱隔淋巴結轉移也與食管受侵長度有關。食管受侵長度＜50px時，縱隔淋巴結轉移率為2%；食管受侵長度＞50px時，轉移率則為17.8%[16]。因此，SiewertⅡ型手術路徑的選擇在遵循一般手術原則基礎上，還應根據(jù)腫瘤特點、患者手術耐受力等因素綜合判斷。

　　4.2、脾門淋巴結清掃意義

　　位于胃近端大彎側或后壁的進展期胃癌可能發(fā)生脾門淋巴結轉移。國內資料顯示，胃上部癌第10組淋巴結轉移率為10.1%[17]。腫瘤細胞主要循胃后血管、脾血管以及脾胃韌帶內的淋巴通路發(fā)生轉移，因此第4s組淋巴結與第10組淋巴結轉移的關系最為密切[18]。對于此類腫瘤是否常規(guī)切除脾臟以徹底清掃第10組淋巴結的爭議一直存在。近期，始于2002年的日本JCOG0110研究發(fā)表了最終結果，將來自36個中心的505例進展期近端胃癌患者（cT2～4N0～2M0，未侵犯胃大彎）隨機分為切脾組和保脾組，結果顯示，切脾組患者術后并發(fā)癥和出血量更多，而5年生存率相似（75.1%︰76.4%），生存風險系數(shù)為0.88（可信區(qū)間0.67～1.16）。該研究證實了近端胃癌保留脾臟不劣于切除脾臟的臨床假設。因此，對于未侵犯胃大彎的近端胃癌患者，應保留脾臟，避免不必要的手術并發(fā)癥發(fā)生[19]。鑒于此，部分研究中心根據(jù)第4s組前哨淋巴結的活檢結果決定是否行脾門淋巴結清掃。

　　4.3、切緣距離

　　切緣長度取決于手術路徑和切除范圍，原則上切緣距離要求＞125px。對于下切緣距離，有學者建議根據(jù)腫瘤遠端至食管胃分界線的距離決定。腫瘤直徑≤75px時，包括胃大彎、胃竇區(qū)域的遠端淋巴結轉移率為2.2%，可以保留遠端胃腔。而腫瘤直徑＞125px，遠端淋巴結轉移率高達20.0%，建議行全胃切除[20]。臨床實踐中，由于手術操作困難等原因，上切緣常難以達到125px的切除標準，此時75px也是允許的。需要警惕一點，AEG具有沿黏膜下層淋巴管浸潤的特點，因此術中應常規(guī)施行快速冷凍病理檢查。

　　4.4、切除范圍

　　在歐美國家，由于放化療具有令人滿意的治療效果，SiewertⅡ型AEG多采用近端胃切除術。而在中國、日本、韓國等東亞國家，通常采用全胃切除術。胃切除范圍爭議的實質在于幽門上、下區(qū)淋巴結清掃的意義和患者術后生活質量的改善。對于淋巴結轉移風險低的早期胃癌，如果預計能夠保留1/2殘胃，日本胃癌指南推薦施行近端胃切除術，而對于進展期胃癌則推薦行全胃切除術[21]。Goto等[22]采用淋巴結清掃獲益評估指數(shù)分析SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG各站淋巴結清掃的治療意義，結果表明SiewertⅢ型患者清掃遠端胃周淋巴結獲益更多。因此，建議SiewertⅢ型AEG患者采取全胃切除更為合適，SiewertⅡ型患者則可以考慮近端胃切除術。實際上，無論近端胃切除術還是全胃切除術，回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)患者術后生存存在明顯差異[23]。同時，無論食管胃吻合采取前壁還是后壁方式，術后反流的改善均差強人意?；谏钯|量的考慮，多數(shù)學者傾向于采取全胃切除術治療SiewertⅡ型AEG。

　　5、食管胃結合部腺癌的微創(chuàng)治療

　　近年，隨著內鏡、腹腔鏡以及機器人手術等微創(chuàng)外科技術的發(fā)展，更多AEG采用微創(chuàng)手術完成，并取得了良好的近期效果。其中，內鏡治療早期AEG明顯改善了患者的生活質量。本院資料顯示，黏膜癌（T1a）淋巴結轉移率不足10%。對于無脈管瘤栓、潰瘍等危險因素的高分化腺癌，甚至印戒細胞癌，當腫瘤直徑＜50px時，幾無淋巴結轉移[24]，這為早期AEG內鏡治療奠定了理論基礎。需要注意的是，相比胃下部癌，治療胃上部癌所需的內鏡技術要求更高，手術難度和風險也較大。1994年，日本學者Kitano等[25]首先報道了腹腔鏡胃癌手術。由于損傷小、恢復快、住院天數(shù)短等優(yōu)勢，腹腔鏡胃癌手術得到了快速發(fā)展。目前，腹腔鏡手術已成為治療早期胃癌的標準術式[21]。然而對于胃上部癌，由于腹腔鏡全胃手術難度高等原因，尚未廣泛開展。

　　6、多學科團隊的應用

　　東西方AEG流行病學特點略有不同，西方AEG發(fā)病多與肥胖和反流有關，胃癌中AEG比例高。美國Sloan-Kettering癌癥醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，49.5%的胃癌位于近端[26]；韓國和日本胃上部癌所占比例較低，分別為12.0%和18.1%[27]；而我國介于二者之間，AEG占26.7%[2]，總體呈現(xiàn)病期晚、手術切除率低、預后差的特點。因此，更突出了AEG圍術期治療的重要性。

　　AEG位于胸腹交界，診治與分型和病期密切相關?；颊咄ǔ］氜D于各專科之間，如胸外科、腹部外科、腫瘤內科及放療科等，加之近年放化療領域的迅猛發(fā)展，單一專業(yè)治療難免捉襟見肘。近年，多學科團隊（multidisciplinaryteam，MDT）診療模式的興起，為提高AEG的療效提供了解決之路。通過MDT討論，主要幫助明確腫瘤分型和分期。以此為基礎，制訂合理的治療方案，實現(xiàn)個體治療效果的最大化。當前，美國國家綜合癌癥網（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南[28]和歐洲腫瘤內科學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）指南[29]均明確建議，MDT討論應參與胃癌的診斷、檢查及治療的各個階段。一項納入14項隨機對照研究的薈萃分析顯示，可切除上消化道腫瘤的圍術期化療效果優(yōu)于單純手術，5年相對生存率提高19%，絕對生存率提高9%。其中，AEG生存獲益更大，放化療效果優(yōu)于單純化療[30]。2015年，基于美國SEER數(shù)據(jù)庫進行的一項手術質量評價研究顯示，相較于手術，MDT討論和腫瘤生物學特性作為AEG的預后因素，更值得關注[31]。

　　7、結語

　　近年，隨著規(guī)范手術的推廣和放化療技術的快速發(fā)展，AEG的整體治療效果已有很大改觀，特別是新版TNM分期的修訂，也為AEG的合理治療提供了基礎。盡管如此，外科手術依然是AEG治療的基石，探索各種以外科切除為目標的轉化治療模式仍然是今后的前進方向。在此過程中，應再次強調MDT討論在AEG個體化治療中的重要性。最后，尋求更好的微創(chuàng)治療手段，改善患者術后生活質量仍然是胃腸外科醫(yī)師的任務。