研究者們發(fā)現(xiàn)其致病突變位于編碼心肌肌小節(jié)相關(guān)蛋白的基因，這一突破性的發(fā)現(xiàn)奠定了肥厚型心肌病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并且預(yù)示著對(duì)于基因突變的檢測(cè)與分析將為該病的診斷、臨床病程預(yù)測(cè)以及治療帶來(lái)一次革命。

　　隨著基因檢測(cè)技術(shù)的日新月異及檢測(cè)效率的提高，許多與基因突變相關(guān)的疾?。ㄈ缒[瘤）已借助分子診斷做到了超早期確診，且能夠指導(dǎo)治療方向。“精準(zhǔn)醫(yī)療（precisionmedicine）”概念的提出便基于此，不同于原有的“一刀切”的治療方法，精準(zhǔn)醫(yī)療是由個(gè)體差異入手，深入了解不同患者最微小的分子和基因組信息，再根據(jù)信息的細(xì)微不同來(lái)調(diào)整并制訂個(gè)性化的診療方案。精準(zhǔn)醫(yī)療的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)將不同患者個(gè)體進(jìn)行分類，區(qū)別選擇，預(yù)防和治療均集中于能夠真正獲益的患者，避免反復(fù)嘗試各種治療手段為患者帶來(lái)的痛苦及對(duì)病情的延誤，也避免了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。肥厚型心肌病作為心血管疾病中典型的遺傳性疾病，并且是單基因心血管疾病中最為常見(jiàn)的疾病，無(wú)疑最有可能成為最先實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的疾病。

　　1、肥厚型心肌病的精準(zhǔn)醫(yī)療之路

　　1.1、疾病發(fā)現(xiàn)

　　20世紀(jì)50年代末，臨床上出現(xiàn)了一種謎一樣的心肌疾病，困擾著當(dāng)時(shí)的心血管內(nèi)科醫(yī)師及病理科醫(yī)師，該病在不同患者中表現(xiàn)各異，呈現(xiàn)為室間隔不對(duì)稱肥厚、主動(dòng)脈瓣功能性狹窄、肥厚型梗阻性心肌病變及特發(fā)性主動(dòng)脈瓣下肥厚狹窄。距最早的與不明原因心室肥厚相關(guān)的心臟性猝死（suddencardiacdeath，SCD）報(bào)道已有一個(gè)多世紀(jì)，這些報(bào)道均描述了具有戲劇性的臨床事件，如14歲的健康青少年在學(xué)校操場(chǎng)追逐嬉戲時(shí)突然倒地身亡；一名自行車騎行者在雷電交加的天氣中突然倒地身亡，卻并未發(fā)現(xiàn)任何電擊傷或暴風(fēng)雨造成的損傷。尸檢發(fā)現(xiàn)這些不幸猝死者均伴有肥大的心臟，有的重量超過(guò)500g，以及室間隔顯著的不成比例的增厚；組織學(xué)上表現(xiàn)為肌束排列雜亂無(wú)章、細(xì)胞肥大以及顯著的心肌纖維化。此后，該類患者的解剖學(xué)、組織病理學(xué)以及血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)和描述，并且研究者們?yōu)楦鞣N異常進(jìn)行了很多的命名。一方面說(shuō)明了患者臨床表現(xiàn)的多樣性，另一方面也說(shuō)明臨床對(duì)該病缺乏統(tǒng)一的專家共識(shí)。之后經(jīng)過(guò)包括美國(guó)心肺血液研究所（NHLBI）資助的貝塞斯達(dá)臨床會(huì)議在內(nèi)的國(guó)際工作組織制定了關(guān)于該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其解剖學(xué)、流出道梗阻壓力階差進(jìn)行定義，評(píng)估了該病的自然病程，并提出了治療策略。隨著臨床技術(shù)水平的提高以及對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入，相關(guān)指南也在不斷更新，最近一次更新正是依據(jù)高通量基因檢測(cè)技術(shù)為病因診斷提供的良好平臺(tái)再次進(jìn)行了調(diào)整。

　　1.2、病因探索

　　肥厚型心肌病的定義被明確后，對(duì)其病因的討論便廣泛展開(kāi)，研究者們認(rèn)為潛在病因可能包括心臟的良性腫瘤、兒茶酚胺的過(guò)度激活、心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的異常增生以及人白細(xì)胞抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)等。但不論大家對(duì)該病感到如何迷惑，以下兩種臨床特點(diǎn)是具有共識(shí)的：①左心室肥厚呈特發(fā)性，其發(fā)生并不伴有常規(guī)的心肌肥厚誘因，如主動(dòng)脈瓣狹窄及高血壓；②患者呈家族聚集性，一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)較高。因此亦逐漸將肥厚型心肌病病因的矛頭指向了遺傳性因素。

　　20世紀(jì)80年代中期，人類遺傳學(xué)及心臟超聲兩項(xiàng)新技術(shù)的應(yīng)用及發(fā)展為肥厚型心肌病的深入研究提供了強(qiáng)大的支撐。1980年，Botstein等通過(guò)限制性內(nèi)切酶將編碼序列從基因組中分離出來(lái)，使遺傳學(xué)家能夠用于在染色體上定位與疾病相關(guān)的基因的生物學(xué)標(biāo)志物不再限于ABO血型及人白細(xì)胞抗原類型。同時(shí)，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)重組基因同源性進(jìn)行評(píng)估，使該領(lǐng)域的家系連鎖分析誕生。至1987年，人類第1張基因連鎖圖譜被報(bào)道。這一信息資源為發(fā)現(xiàn)所有遺傳性疾病的基因突變提供了一個(gè)立足點(diǎn)，使相關(guān)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)變得簡(jiǎn)單、有效。同年，Seidman夫婦與McKenna團(tuán)隊(duì)對(duì)一個(gè)超過(guò)百人的肥厚型心肌病大家系進(jìn)行了篩查，經(jīng)連鎖分析將該家族與肥厚型心肌病相關(guān)的基因變異定位于14號(hào)染色體長(zhǎng)臂，并很快發(fā)現(xiàn)其突變位點(diǎn)位于MYH7基因，確定了肥厚型心肌病的病因?yàn)榛蛲蛔儭Ｖ笫澜绶秶鷥?nèi)不同團(tuán)隊(duì)又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)TPM1、TNNT2、MYBPC3、MYL3/MYL2、TNNI3、ACTC等一系列編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白的基因與肥厚型心肌病相關(guān)，其中NEXN基因即由本研究組在世界范圍內(nèi)最先報(bào)道。至今已發(fā)現(xiàn)40余個(gè)基因、至少1400個(gè)突變位點(diǎn)（表1）。

　　心臟影像學(xué)是肥厚型心肌病基因分析的重要依據(jù)，心臟介入造影手段一度成為該病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性導(dǎo)致應(yīng)用受到限制，尤其對(duì)于家族中毫無(wú)臨床癥狀和體征者。而心臟超聲技術(shù)的出現(xiàn)與飛速發(fā)展解決了這一難題，大大降低了家系篩查的成本及風(fēng)險(xiǎn)。心臟超聲技術(shù)的普及使研究者們對(duì)肥厚型心肌病的發(fā)病及患病情況有了更加深入的認(rèn)識(shí)。對(duì)于基因突變是通過(guò)何種途徑影響了心肌功能，研究者們通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物等基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了以下可能：①變異蛋白產(chǎn)生負(fù)性功能：由突變基因翻譯出的發(fā)生改變的蛋白質(zhì)被研究者們稱為“毒性蛋白”，與正常蛋白產(chǎn)生的功能不同，毒性蛋白影響了肌小節(jié)正常的機(jī)械及電活動(dòng)，一方面擾亂了肌纖維的排列使心肌纖維收縮力改變，另一方面增加了肌動(dòng)蛋白激活的ATP酶敏感性，導(dǎo)致心肌對(duì)鈣離子的敏感性和親和力加強(qiáng)，增加了心律失常甚至是猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。②單倍體劑量不足：若患者染色體中其中1條等位基因發(fā)生突變，則僅有1條正常等位基因能夠翻譯出功能正常的蛋白質(zhì)，而異常蛋白或mRNA會(huì)被泛素系統(tǒng)識(shí)別并降解，從而使正常蛋白量不足。③能量代謝不平衡：由于對(duì)鈣離子的敏感性和親和力增加，使粗/細(xì)肌絲橫橋釋放所需的能量增加，還有一種共識(shí)認(rèn)為由于肌漿網(wǎng)上鈣離子通道泵能量不足，對(duì)鈣離子重吸收下降，導(dǎo)致細(xì)胞間隙中鈣離子濃度升高，均使心肌舒張功能下降，這一變化的發(fā)生甚至早于心肌肥厚。

　　1.3、預(yù)后判斷及猝死危險(xiǎn)分層

　　肥厚型心肌病被人們所重視的很重要因素是其能夠?qū)е骡?，尤其是年輕人猝死的主要因素，除猝死外，其不良預(yù)后還主要包括心力衰竭、腦卒中等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肥厚型心肌病患者中約6%發(fā)生猝死，且多為年輕患者，甚至可以發(fā)生于毫無(wú)癥狀者；約27%進(jìn)展為心力衰竭，16%可通過(guò)藥物控制癥狀，11%需要手術(shù)干預(yù)（心肌減容術(shù)或酒精消融），術(shù)后患者生存率可以得到顯著提高，但仍有2%的患者心力衰竭無(wú)法通過(guò)上述手段得到控制而進(jìn)入終末期，需進(jìn)行心臟移植；另外還有約20%的患者會(huì)發(fā)生心房顫動(dòng)和（或）腦卒中。通過(guò)上述數(shù)據(jù)可知，還有很大一部分患者（約50%）病情穩(wěn)定、預(yù)后良好，與未患病者有著等長(zhǎng)的預(yù)期壽命，提示：對(duì)患者的預(yù)后判斷尤其是猝死風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估尤為重要；究竟哪些患者需要積極、早期干預(yù)，哪些患者不需要過(guò)度治療，成為了臨床醫(yī)師及患者最關(guān)心的問(wèn)題。

　　世界范圍內(nèi)的研究者們希望通過(guò)對(duì)臨床特點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)分層以指導(dǎo)預(yù)后的判斷，筆者的研究組就曾對(duì)患者性別、是否伴發(fā)心肌橋、心房顫動(dòng)，甚至包括C反應(yīng)蛋白、大內(nèi)皮素、尿酸等一系列生化指標(biāo)在內(nèi)的臨床信息與患者預(yù)后進(jìn)行了分析報(bào)道。2011年，由美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合發(fā)表的《肥厚型心肌病診斷和治療指南》建議，在最初評(píng)估肥厚型心肌病患者時(shí)需同時(shí)對(duì)其進(jìn)行SCD危險(xiǎn)分層，主要包括心室顫動(dòng)、持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速或SCD事件，包括對(duì)室性快速心律失常進(jìn)行合理的植入性心臟除顫器（ICD）治療等病史；SCD家族史，包括對(duì)室性快速心律失常合理的ICD治療；不能解釋的暈厥；動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）記錄到3陣以上心率≥120次/分的非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速；最大左室壁厚度≥30mm。2014年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）發(fā)表了《2014ESC肥厚型心肌病診斷和管理指南》。該指南對(duì)成人SCD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和預(yù)防建議是其中的主要亮點(diǎn)：一項(xiàng)涉及3675例患者的多中心、回顧性、縱向隊(duì)列研究（HCMRisk-SCD）有所進(jìn)展，并驗(yàn)證了一種新的肥厚型心肌病預(yù)測(cè)模型。該模型提供了個(gè)體化的5年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并與使用了4大主要風(fēng)險(xiǎn)因素的模型進(jìn)行正面比較，其性能有了實(shí)質(zhì)性的提高（C-指數(shù)：0.54～0.70），可與其他類似的預(yù)測(cè)算法（如CHA2DS2-VASc評(píng)估量表）相媲美。方程式如下：5年SCD可能性＝1－0.998exp（預(yù)后指數(shù)），其中預(yù)后指數(shù)＝[0.15939858×最大室壁厚度（mm）]－[0.00294271×最大室壁厚度2（mm2）]＋[0.0259082×左房?jī)?nèi)徑（mm）]＋[0.00446131×最大（靜息/Valsalva動(dòng)作）左室流出道壓力階差（mmHg）]＋（0.4583082×心源性猝死家族史）＋（0.82639195×NSVT）＋（0.71650361×不能解釋暈厥）－[0.01799934×臨床評(píng)估年齡（歲）]。

　　該建議是基于觀察性、回顧性隊(duì)列研究的結(jié)果決定了臨床特點(diǎn)和預(yù)后的關(guān)系，有一定的局限性，特別是只能評(píng)估相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，而非絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。并且：①并不能說(shuō)明個(gè)別危險(xiǎn)因素效應(yīng)值的差別，如左心室壁肥厚等危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加有聯(lián)系時(shí)，則視其為二元變量。因此，現(xiàn)在的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算法在高風(fēng)險(xiǎn)患者和低風(fēng)險(xiǎn)患者間應(yīng)做適當(dāng)調(diào)整。同樣，所納入的壓力階差是指患者未經(jīng)手術(shù)治療的值，而術(shù)后患者藥物控制后壓力階差的降低是否也能影響猝死風(fēng)險(xiǎn)并未進(jìn)行評(píng)估。②其所納入計(jì)算的指標(biāo)仍基于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，一些新的可能與猝死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的指標(biāo)并未考慮在內(nèi)，如通過(guò)磁共振釓延遲顯像發(fā)現(xiàn)的心肌纖維化。③作為病因的基因突變并未納入評(píng)估。事實(shí)上，作為肥厚型心肌病的根本病因，其不同突變與各異的臨床表型之間必然有一定聯(lián)系。雖然目前由于該病涉及的突變異質(zhì)性較大仍然難以通過(guò)非親緣關(guān)系的患者進(jìn)行大樣本比較來(lái)定義良/惡性突變或通過(guò)基因突變直接預(yù)測(cè)臨床后果，但部分研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些特定的基因突變導(dǎo)致了較為惡劣的預(yù)后。隨著測(cè)序手段的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)至少7%以上的患者攜帶不止一個(gè)相關(guān)基因的突變，即攜帶了復(fù)合突變、雙突變甚至是三突變，而攜帶多突變患者預(yù)后顯著較差。筆者研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)529例患者長(zhǎng)達(dá)平均5年的隨訪，證實(shí)了攜帶多突變患者的預(yù)后顯著差于攜帶單突變患者：多突變攜帶者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、猝死風(fēng)險(xiǎn)以及進(jìn)展為心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分別為其他患者的3.74倍、3.57倍和4.62倍。另外，除直接致病的基因突變外，一些與心肌肥厚、心律失常等相關(guān)修飾基因的單核苷酸多態(tài)類型也間接影響患者的預(yù)后。

　　1.4、遺傳信息指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療

　　目前對(duì)于肥厚型心肌病的治療主要集中于預(yù)防猝死、改善左室流出道梗阻癥狀，而針對(duì)病因的治療則是患者迫切需要的。以上已提到基因突變主要是通過(guò)改變心肌最大張力、對(duì)鈣離子敏感性及能量代謝異常等影響心肌重構(gòu)，故而新的治療手段集中于針對(duì)這些方面進(jìn)行改善。首先，心肌小節(jié)相關(guān)突變，尤其是粗肌絲相關(guān)基因MYH7突變，嚴(yán)重影響了肌纖維產(chǎn)生張力的能力，使心肌代償性增生肥厚，而強(qiáng)效、高選擇性的心肌球蛋白抑制劑完全可以成為該類患者的治療手段。其次，在幾乎所有突變類型的肥厚型心肌病患者中，心肌細(xì)胞對(duì)于鈣離子的敏感性及親和力均有所增加，blebbistatin（一種肌凝蛋白抑制劑）能夠有效控制心律失常，是由于其降低了肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性。而大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)也證明通過(guò)抑制鈣離子與肌鈣蛋白C的結(jié)合或直接抑制肌凝蛋白的啟動(dòng)均可實(shí)現(xiàn)對(duì)鈣離子敏感性的下調(diào)，所以鈣離子減敏劑將成為未來(lái)最有希望的治療藥物之一。而針對(duì)基因突變導(dǎo)致的能量代謝供小于求，增加心肌能量?jī)?chǔ)備的藥物如perhexiline能夠有效改善心力衰竭癥狀，尤其對(duì)于非梗阻性患者能夠改善其心臟舒張功能、提高運(yùn)動(dòng)耐量。

　　通過(guò)基因檢測(cè)能夠?qū)H憑臨床手段難以鑒別的很多擬表型疾病進(jìn)行區(qū)別，而這些疾病的治療方法則與肥厚型心肌病有巨大差異。如：①溶酶體貯積性疾病，如Anderson-Fabry（法布里）病，是α-半乳糖苷酶缺乏所致的一種X-連鎖隱性遺傳病，其突變位于GLA基因，可通過(guò)補(bǔ)充α-半乳糖苷酶或轉(zhuǎn)基因治療；Hurler氏綜合征，是α-L-艾杜糖醛苷酸酶缺乏所致，骨髓移植一直是治療該病的主要手段。②糖原貯積性疾病，如Pome病、PRKAG2基因突變導(dǎo)致糖原貯積型心肌病、Forbes綜合征、Danon綜合征。③脂肪酸代謝障礙：如肉毒堿缺乏、磷酸化酶B激酶缺乏、線粒體細(xì)胞病。④其他與肥厚型心肌病相關(guān)的綜合征：Noonan（努南）綜合征、Leopard（豹斑）綜合征、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、Beckwith-Wiedermann綜合征、Swyer綜合征。確診肥厚型心肌病前，特別是年輕、以心肌肥厚為主、多系統(tǒng)受累患者，尤其應(yīng)排除上述疾病，基因檢測(cè)是非常重要的輔助手段。

　　另外，某些特殊位點(diǎn)或基因突變可能導(dǎo)致某些相應(yīng)的預(yù)后，雖然大部分信息來(lái)自家系研究，但也為臨床判斷提供了一定的依據(jù)。如：某些突變位點(diǎn)有導(dǎo)致猝死的高風(fēng)險(xiǎn)，需盡早安裝ICD預(yù)防猝死；攜帶TPM1基因突變患者心肌肥厚進(jìn)展較快、肥厚程度較重，往往進(jìn)展至終末期僅需幾年，需盡早做好心臟移植準(zhǔn)備；攜帶TNNI3基因突變患者發(fā)生腦卒中比例較高，需警惕腦血管意外的發(fā)生等。而更為可靠的非親緣關(guān)系大樣本前瞻性研究，將更為準(zhǔn)確地揭示基因型與表型之間的聯(lián)系。

　　2、展望

　　提及精準(zhǔn)醫(yī)療，腫瘤的治療最先進(jìn)入人們的視線，作為與基因突變相關(guān)的疾病，基因檢測(cè)對(duì)于治療方法選擇的指導(dǎo)性研究日新月異；而安吉麗娜?朱莉?yàn)榱藢?duì)抗乳腺癌而預(yù)防性切除乳房的行為也震撼性地將基因診斷推向了公眾視野。精準(zhǔn)醫(yī)療的“精準(zhǔn)”二字貫穿于從準(zhǔn)確診斷到治療指導(dǎo)再到預(yù)后評(píng)估的整個(gè)醫(yī)療過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)了需要承認(rèn)和重視患者個(gè)體的特異性，而基因的差異在個(gè)體化特點(diǎn)中占有重要地位。因此，在分子水平對(duì)基因變異的研究和應(yīng)用必將是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)然，生活習(xí)慣以及外部環(huán)境對(duì)于疾病進(jìn)展的影響也是存在的，但這些因素的影響程度又與個(gè)體之間的基因易感性相關(guān)。我們正處于一個(gè)需要大量積累信息的時(shí)代，高通量測(cè)序技術(shù)使人類基因這本書(shū)在人類眼前展開(kāi)，然而，如不能將基因信息很好地解讀（即找到其所對(duì)應(yīng)的表型），這本書(shū)便是毫無(wú)意義的“天書(shū)”。大樣本量臨床及遺傳信息詳盡的數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與準(zhǔn)確的生物信息學(xué)分析將成為解決這一問(wèn)題的有力武器。精準(zhǔn)醫(yī)療之路可謂曙光在前，但任重而道遠(yuǎn)，需要臨床醫(yī)師、基礎(chǔ)研究者乃至患者的精誠(chéng)合作，使醫(yī)療過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)日益精準(zhǔn)！