1、定義：什么是殘留溶劑?

　　ICHQ3C給予的定義是：在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中產(chǎn)生中使用的有機(jī)揮發(fā)性化合物，它們?cè)诠に囍胁荒芡耆M此溶劑不是指作為賦形劑（輔料）的溶劑。定義很清晰很完善，就不多說了。

　　2、控制思路

　　有機(jī)揮發(fā)溶劑的控制思路和一般雜質(zhì)和基因雜質(zhì)控制思路一樣，甚至更簡(jiǎn)單,根據(jù)對(duì)人體可能造成的危害程度可以分為高，中，低和未知四類類，再將環(huán)境污染，安全生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等因素考慮其中,分為1類溶劑，2類溶劑，3類溶劑，4類溶劑，控制手段依次放寬，檢測(cè)方法主要為氣象色譜和干燥失重。下面分別依次介紹四類殘留溶劑。

　　3、溶劑分類

　　1類應(yīng)避免的溶劑

　　此類溶劑由于具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成嚴(yán)重危害，原則上在原輔料及制劑生產(chǎn)過程中不準(zhǔn)使用。但是如果為了生產(chǎn)一種有特殊療效的藥品不得不使用時(shí)，按照下表進(jìn)行控制。（如果你研發(fā)出埃博拉病毒的解藥需要下面的溶劑，那么你想怎么用就怎么用，但如果你的產(chǎn)品是治療頭疼感冒一類的，品哪怕是吃了就好的那種，也不見得讓你用）

　　這些溶劑雖然咱們平時(shí)用不上,但用心記住也是好事,萬一哪天做分析試驗(yàn)碰上了,可以多注意保護(hù)自己.

　　2類溶劑應(yīng)限制的溶劑

　　此類溶劑為非遺傳毒性致癌物，或者可能導(dǎo)致其他不可逆神經(jīng)毒性或者致畸的試劑，毒性要比一類溶劑毒性要低，因此以限制為主。此類溶劑主要以PDE（允許日接觸量）來計(jì)算，常見的溶劑PDE見下表

　　PDE是由相關(guān)動(dòng)物研究得到的不產(chǎn)生反應(yīng)量(NOEL)計(jì)算而得,和所選動(dòng)物種類,個(gè)體之間的變異,毒性研究時(shí)間長(zhǎng)短,毒性嚴(yán)重程度等因素成反比,和體重因素成正比。ICH給出2個(gè)方法來計(jì)算殘留溶劑的限度:

　　方法1：

　　C(ppm)=1000*PDE/劑量PDE:mg/d劑量:g/d

　　方法1是針對(duì)日劑量低于10g的原輔料的殘留溶劑限度計(jì)算,可用于日劑量未知或未定的情況、只要在處方中所有的賦形劑和原料藥都符合方法1給定的限度，就可以以任何比例用于制劑。無需另算。

　　方法2：

　　是對(duì)制劑以及日劑量大于10g的原輔料殘留溶劑進(jìn)行計(jì)算方法,制劑中每種成分不必符合方法1的限度。根據(jù)已知最大日劑量,按照公式1來計(jì)算每種成分的殘留溶劑量,累計(jì)量不得高于PDE。

　　3類溶劑低毒溶劑

　　第三類溶劑屬于低毒，對(duì)人體危害很小的溶劑。此類溶劑PDE控制在每日50mg（即5000ppm或0。5％）以下即可,如果能夠反映生產(chǎn)能力和ＧＭＰ的實(shí)際情況論證后也可以更大些。但有些溶劑在生產(chǎn)中可能會(huì)引起爆炸造成安全風(fēng)險(xiǎn)，因此在GMP中需要進(jìn)行控制。簡(jiǎn)單列出幾個(gè)GMP生產(chǎn)需要控制的有機(jī)溶劑。

　　4類溶劑沒有足夠毒性資料的溶劑

　　這類溶劑往往是實(shí)際使用較少的溶劑,所以無足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù),因此也無法計(jì)算PDE值。生產(chǎn)廠在使用時(shí)應(yīng)提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報(bào)告。實(shí)際運(yùn)用時(shí)因?yàn)闆]有PDE,這類溶劑使用時(shí)需要很謹(jǐn)慎的或者將限度定的極低。簡(jiǎn)單列舉幾種此類溶劑。

　　以上是殘留溶劑控制的思路，由于殘留溶劑檢測(cè)方法固定及大部分溶劑分類明確，殘留溶劑在雜質(zhì)家族中屬于最容易控制的一類。下面羅列幾個(gè)典型的ANDA申報(bào)時(shí)殘留溶劑問題。

　　二、ANDA申報(bào)時(shí)常見殘留溶劑問題

　　1.在ANDA申報(bào)時(shí)需要提交哪些殘留溶劑相關(guān)的信息？

　　對(duì)所用輔料，遞交信息需要包括：

　　輔料制造商對(duì)殘留溶劑的陳述。

　　申請(qǐng)者對(duì)輔料制造商的陳述的驗(yàn)證。

　　對(duì)制劑產(chǎn)品遞交的信息需要包括：

　　產(chǎn)品殘留溶劑符合USP467的聲明。對(duì)原輔料，制劑中存在的每一個(gè)殘留溶劑，需要說明采用哪種方法進(jìn)行計(jì)算，如果選用方法2則需要提供計(jì)算的原數(shù)據(jù)。

　　2.如果我們使用了注射用水來稀釋藥用物質(zhì)生產(chǎn)制劑，我們是否需要對(duì)注射用水檢測(cè)殘留溶劑？

　　如果你在注射用水的生產(chǎn)過程中未使用所列出的任何溶劑，不要求你檢測(cè)水中的溶劑。

　　3.是否需要確認(rèn)在包裝或分包裝過程中不會(huì)發(fā)生溶劑污染？

　　該過程只考慮生產(chǎn)工藝的溶劑。在包裝過程，或運(yùn)輸過程中的事故性污染應(yīng)通過GMP和運(yùn)輸管理規(guī)范來管理。

　　4.什么情況時(shí)1類溶劑可以接受?

　　任何時(shí)候1類溶劑均應(yīng)該被禁止。但是如果有“充分的理由”ANDA申請(qǐng)者和輔料制造商仍然可以使用1類溶劑。充分的理由是指經(jīng)過了大量充分的驗(yàn)證，證明選用此類物料比其他溶劑合理，為什么其他溶劑不合適。（很難哦，仿制藥不要妄圖嘗試）。

　　5.ANDA申請(qǐng)者如何驗(yàn)證輔料生產(chǎn)商的聲明？

　　兩種方法供選擇：

　　ANDA申請(qǐng)者可以對(duì)物料進(jìn)行檢測(cè)來確證生產(chǎn)商的聲明。如果經(jīng)驗(yàn)證輔料生產(chǎn)商的數(shù)據(jù)是準(zhǔn)確的，在申報(bào)資料中提供COA即可。

　　需要提供證據(jù)證明對(duì)生產(chǎn)過程的控制和理解的水平到了一定的程度，能夠確保只要工藝在按照預(yù)設(shè)的關(guān)鍵參數(shù)內(nèi)進(jìn)行，總是能夠達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)。

　　對(duì)于輔料制造商沒有陳述的內(nèi)容，申請(qǐng)者不必進(jìn)行確證。

　　6.對(duì)于不在1。2。3類的殘留溶劑限度應(yīng)該如何制定？

　　此類溶劑限度需要利用科學(xué)文獻(xiàn)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)來制定。

　　7.對(duì)于包衣材料，色素，調(diào)料，膠囊和藥用油墨等殘留溶劑需要控制嗎？

　　除非使用一類溶劑，否則不需要提供相關(guān)信息。

　　8．殘留溶劑的測(cè)試方法需要申請(qǐng)者進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)嗎？

　　USP方法確認(rèn)即可，非USP方法則需要方法學(xué)驗(yàn)證。

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