三、PDX模型應(yīng)用

　　1．穩(wěn)定且準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物的有效性：

　　研究表明，無(wú)論是特異性靶向藥物抑或常規(guī)化療藥物，在PDX腫瘤模型取得的治療效果與臨床實(shí)際治療效果大多能保持一致，Bertotti等[32]研究發(fā)現(xiàn)，47例結(jié)腸癌PDX模型中使用表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）抑制劑西妥昔單抗，PDX模型腫瘤有效反應(yīng)率為10.6%，與結(jié)腸癌患者用藥有效率近似；MEK、PI3K/mTOR抑制劑在KRAS突變的結(jié)腸癌患者中有效率較低，結(jié)腸癌PDX模型對(duì)此類(lèi)抑制劑同樣表現(xiàn)出較差反應(yīng)率[33]。PDX模型可以有效預(yù)測(cè)化療藥物在多種腫瘤臨床治療中的效果，從而可以作為臨床前期藥物篩選驗(yàn)證有效工具[34]。

　　2．篩選化療藥物敏感或耐藥標(biāo)記物：

　　KRAS突變的結(jié)腸癌PDX模型對(duì)西妥昔單抗反應(yīng)較差，從而反向驗(yàn)證，KRAS野生型狀態(tài)是使用西妥昔單抗治療結(jié)腸癌的有效生物標(biāo)記[32,35]。另外，將臨床化療方案應(yīng)用于PDX模型，可研究長(zhǎng)期應(yīng)用同種化療方案所引發(fā)的耐藥機(jī)制，并可借此模型研發(fā)新型藥物。研究表明，在對(duì)鉑類(lèi)化療藥物敏感的PDX模型中，長(zhǎng)期使用順鉑會(huì)導(dǎo)致PDX模型對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，這與臨床長(zhǎng)期應(yīng)用順鉑藥物結(jié)果相似[36]。在胃癌PDX模型西妥昔單抗試驗(yàn)中，約30%的PDX模型腫瘤出現(xiàn)部分或全部的消退。從分子生物學(xué)、RNA轉(zhuǎn)錄水平、組織學(xué)水平及檢測(cè)EGFR通路相關(guān)基因突變等研究，探究胃癌PDX模型經(jīng)西妥昔單抗處理后EGFR表達(dá)水平及突變情況，發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物有反應(yīng)的PDX模型EGFR表達(dá)水平較高[37]。PDX模型在藥物篩選研究中扮演重要角色，即可以篩選對(duì)新型化療藥物敏感的有效患者，又可有助于優(yōu)化藥敏分子標(biāo)志物的研發(fā)[38]。

　　3．為個(gè)體化治療提供了新方法：

　　對(duì)于一些罕見(jiàn)、缺乏有效治療藥物的腫瘤患者，比如每年新發(fā)患者約500人的腺囊癌，缺乏常規(guī)有效的治療方法[39,40,41]。盡管此類(lèi)腫瘤患者被納入臨床試驗(yàn)予以常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性抗腫瘤治療，但療效無(wú)法保證?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建囊腺癌PDX腫瘤模型，并予以相關(guān)化療藥物處理，觀察腫瘤對(duì)藥物的敏感性及治療效果，篩選出最佳的化療方案指導(dǎo)臨床治療，從而使腫瘤患者獲得部分緩解[42]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，利用胰腺癌PDX腫瘤模型對(duì)11位進(jìn)展期胰腺癌患者進(jìn)行個(gè)體化治療，根據(jù)PDX腫瘤模型化療結(jié)果制定了17種治療方案其中15種方案可以使腫瘤患者獲得長(zhǎng)久部分緩解[43]。

　　四、PDX模型的局限性

　　1．手術(shù)切除為主要來(lái)源：

　　評(píng)估胃癌相關(guān)新型化療藥物或方案的最佳對(duì)象，應(yīng)為進(jìn)展期胃癌患者群體。能夠獲取進(jìn)展期胃癌最大樣本量的方法是經(jīng)內(nèi)鏡活檢取樣，特別是獲取同一患者化療前、后的活檢標(biāo)本[44]。而目前PDX模型原始腫瘤的主要來(lái)源為手術(shù)切除，不能反復(fù)獲取以觀察個(gè)體化治療的效果[45]。

　　2．構(gòu)建時(shí)間過(guò)長(zhǎng)：

　　PDX模型通常需要4~8個(gè)月的構(gòu)建，才能進(jìn)入臨床前研究，不能與腫瘤患者化療同步，難以開(kāi)展針對(duì)患者個(gè)體化治療的實(shí)時(shí)觀察比較[46]。

　　3．構(gòu)建成功率不穩(wěn)定：

　　在不同腫瘤類(lèi)型中，構(gòu)建PDX模型成功率存在較大差異，通常失敗率較高。針對(duì)個(gè)體化治療腫瘤模型構(gòu)建，一般成瘤率應(yīng)在60%~70%，某些腫瘤的移植成功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于此，急需改進(jìn)[47]。

　　4．不能用于篩選免疫相關(guān)類(lèi)藥物：

　　由于負(fù)荷腫瘤的小鼠均為免疫缺陷的小鼠，因而PDX模型不能用于篩選免疫相關(guān)藥物如疫苗、免疫調(diào)節(jié)藥物[48]。

　　五、小結(jié)

　　近年，PDX腫瘤模型得到越來(lái)越多的重視及發(fā)展，已成為抗腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程中不可缺少的一部分，包括藥物篩選及藥物標(biāo)記物的研發(fā)。PDX腫瘤模型有望用于優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與腫瘤患者個(gè)體化治療。盡管PDX模型研究逐漸成為腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但PDX模型仍有諸多不足，需要進(jìn)一步加以解決。目前，尚未見(jiàn)將同一腫瘤患者的原發(fā)病灶、術(shù)后或化療后復(fù)發(fā)病灶構(gòu)建相關(guān)PDX模型的報(bào)道，若通過(guò)構(gòu)建此種模型分析，進(jìn)一步了解原始病灶與復(fù)發(fā)病灶的區(qū)別，分析腫瘤復(fù)發(fā)的分子機(jī)制，可為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)提供理論依據(jù)。隨著對(duì)PDX腫瘤模型研究的不斷深入，將會(huì)為臨床開(kāi)展腫瘤個(gè)體化治療提供可靠的支持手段。