幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)的歷史令人驚嘆！20世紀末，人們在偶然出現(xiàn)的時機培養(yǎng)出Hp，實際上隨著顯微鏡的誕生和發(fā)展，科學家們一直能觀察到該菌，但由于無法體外培養(yǎng)成功，所以一直無法證實Hp的存在。自Hp在"難以生存的酸性胃腔"中被發(fā)現(xiàn)后，越來越多的研究表明它與慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌相關，直至被確定為胃癌的Ⅰ類生物學致癌因素，Hp成為胃部疾病的"眾矢之的"。但生物地理學的研究發(fā)現(xiàn)，Hp是人類遷徙史的見證者，古微生物學家在5200年前最古老的木乃伊、阿爾卑斯山冰人胃腔內就觀察到了Hp的存在。

　　我們該如何正確看待Hp?

　　一、Hp的"今生"

　　(一)"眾矢之的"的由來

　　1.Hp的發(fā)現(xiàn)史：1875年，德國的解剖學家發(fā)現(xiàn)了胃黏膜有螺旋樣細菌存在，但體外培養(yǎng)未能成功；1893年，意大利的GiulioBizzozero也觀察到這一現(xiàn)象，但未進一步研究；1899年，波蘭的WaleryJaworski從灌胃液中發(fā)現(xiàn)了螺旋狀細菌，他稱之為小皺弧菌，首次提出該菌可能是胃炎的致病菌。20世紀早期，很多研究者發(fā)現(xiàn)了胃黏膜表面的螺旋狀細菌；1954年，美國的Paler檢查了1180例胃病患者的胃黏膜標本，未發(fā)現(xiàn)可靠證據(jù)顯示這種細菌的存在，給Hp研究當頭潑了一瓢冷水；1975年，Steer第1次用電子顯微鏡觀察到了Hp的存在。1982年，RobinWarren和BarryMarshall經過37次培養(yǎng)實驗，在一次偶然機會，終于成功從人體胃黏膜培養(yǎng)出Hp，Marshall吞服了含有Hp的培養(yǎng)基，出現(xiàn)了急性胃炎。2005年他們共同獲得了諾貝爾醫(yī)學和生理學獎[1,2]。

　　2.Hp，胃部疾患的"罪魁禍首"？世界人口中近一半感染Hp，發(fā)展中國家的Hp感染率較高，達到近80%，目前人們已將Hp感染視為胃炎、消化性潰瘍及胃癌的病因之一，但Hp感染后僅有10%～20%發(fā)生消化性潰瘍，1%～2%發(fā)生胃癌，小于1%感染Hp患者發(fā)生胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤[3,4,5]。

　　實際上，在印度、泰國、孟加拉國、巴基斯坦等國家，Hp的感染率非常高，但這些國家的胃癌發(fā)病率卻很低[6]；有研究指出，根除Hp后胃癌依然發(fā)生，尤其是彌漫型胃癌、近端癌發(fā)生率增高[7]；當年發(fā)現(xiàn)Hp的Marshall在喝下含Hp的培養(yǎng)基后只是出現(xiàn)了胃炎，并未發(fā)生胃潰瘍，14d后胃炎的癥狀基本消失(在這過程中他也只是應用了1種抗菌藥物治療，并不足以殺滅Hp)，且癥狀的客觀性、特異性太差。Hp的感染途徑至今不清，直接吞服的Hp與自然狀態(tài)下傳染的Hp的定植、致病情況應該不同，被根除的難易程度也不同。1995年Marshall本人也發(fā)表論文指出，Hp感染致胃潰瘍不能滿足科赫法則[8]。

　　3.Hp，胃外疾患的"罪魁禍首"？許多研究者對Hp在遠離胃的其他器官中的作用也進行了研究，并對其在一些疾病中的作用機制進行了闡述，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏癥。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Hp與心血管、神經、頭頸部、婦產科、糖尿病、代謝綜合征等的相關疾病間存在錯綜復雜的關系。Hp感染是冠心病的危險因素；細胞毒素相關蛋白A(CagA)陽性的Hp感染是ST段抬高型心肌梗死復發(fā)的預測因子；Hp感染與血管性癡呆、阿爾茨海默病有關；Hp可能在慢性阻塞性肺疾病發(fā)展中起作用；在頭頸部，Hp感染與青光眼、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、復發(fā)性阿弗他性口炎、牙周疾病有關，推測Hp的定植與耳、鼻、咽喉疾病有關，但是在慢性扁桃體炎或復發(fā)時的炎癥組織中并沒有檢測出Hp；CagA陽性的Hp感染后，可能導致男性的不育，在女性中發(fā)現(xiàn)Hp感染與妊娠期糖尿病有關[9]。由此看來，若根除Hp，可能獲益頗豐，但確實是這樣嗎？

　　(二)Hp的"默默奉獻"

　　1．胃腸疾患中的"守護者"：

　　對于食管疾病，在不同地域、不同人群中均得到相似的結果，Hp感染與反流性食管炎、Barrett食管及食管腺癌發(fā)生呈負相關，即Hp感染對這些疾病具有保護作用。自進入20世紀以來，隨著衛(wèi)生水平的提高、抗菌藥物的廣泛應用，美國和其他發(fā)達國家Hp的感染率逐漸下降，胃癌發(fā)病率亦下降，然而食管腺癌的發(fā)病率卻在幾十年后開始上升，考慮Hp的過度根除可能與之相關[10,11,12,13]。Hp感染與炎癥性腸病的發(fā)病亦呈負相關，可能是通過對炎癥性腸病發(fā)揮免疫調節(jié)作用而產生影響。這也許能解釋在印度等國家，自身免疫病患病率較發(fā)達國家低，可能是Hp的感染起到保護作用。

　　2．胃腸外疾患的"守護者"：

　　在胃腸外疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖的發(fā)生率與Hp感染的患病率呈明顯負相關，根除Hp的人群BMI顯著增加。在發(fā)達國家，Hp的感染率越低，肥胖率就越高。此外，Hp感染可以降低兒童過敏性疾病的患病風險，包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮疹等，幼年時期感染Hp可能抑制濕疹、皮炎等疾病的發(fā)生及發(fā)展；在成人中也發(fā)現(xiàn)，Hp感染與濕疹、塵螨感染風險具有明顯的負相關性。盡管眾多研究得出Hp感染與過敏性疾病呈負相關的結論，但是這種相關性較弱且不一致[14]。

　　Hp并沒有想象中的那樣十惡不赦，如果我們換個角度，將Hp視為"可能會做壞事"的共生菌，我們或許會有更好的見解。

　　二、Hp的"前世"

　　(一)人類遷移史中的標記物

　　1999年，德國人Achtman率先應用多位點序列分型技術對Hp進行分型，發(fā)現(xiàn)早在很多年前Hp就已經存在于我們非洲祖先的消化道中了；經過漫長的遷徙和演變，這種細菌跟隨人類遍布世界各地。2007年Achtman在Nature上發(fā)表了系列研究的成果：根據(jù)Hp種群的結構推斷，我們的遠古祖先生活在非洲，隨后發(fā)生了一系列的遷徙活動?，F(xiàn)在的研究表明，人類的遷徙始于6萬～15萬年前，Hp和它的人類宿主經歷了一系列變化，Hp成為人類遷徙的標記物之一[15,16,17]，見圖1。

　　(二)微生物學家眼里的"共生菌"

　　《時代》周刊2015年全球最具影響力100人之一、美國總統(tǒng)科學顧問、人類微生物群系研究的先驅之一，MartinJ.Blaser在1996年提出Hp可能在很久之前就存在于人類機體中，這預示著Hp的定植可能存在一定益處[18]。2011年他在"抗菌藥物過度應用：停止殺死有益菌"[19]一文中指出：近20多年，當人們發(fā)現(xiàn)了Hp與胃潰瘍以及胃癌的關聯(lián)后，對它的殲滅行動就開始興起，Hp也漸漸從許多人的消化道中消失；而這20多年卻正是許多自身免疫病飆升的時期。

　　攜帶Hp的人那么多，為什么只有20%攜帶者會患病，那剩下80%的人呢？如果我們將Hp視為正常菌群的一部分，我們或許不會再糾結是否需要對無癥狀的患者進行根除，若這樣，在中國幾乎要全民服用多種抗菌藥物，甚至是多療程。畢竟，我們可以看到用多種抗菌藥物根除Hp直接面臨的一些嚴重問題。此外，根除Hp的過程也同樣存在一些不良反應，研究發(fā)現(xiàn)50%以上患者在根除中會出現(xiàn)各種不適，甚至是嚴重并發(fā)癥，20%患者根除失敗，根除Hp后會造成腸道菌群的比例失調，從而帶來長期的健康影響。一項研究顯示，兒童感染Hp后，腹瀉發(fā)病率比無感染兒童低，提示Hp可能有益于腸道菌群的平衡等。過度使用抗菌藥物會增加耐藥菌產生的風險，在根除Hp的同時，可能也消滅了其他一些細菌，打破了菌群的平衡，潛在的風險尚不清楚。Blaser[20]認為：身體內菌落組成的改變是造成一些人類疾病的原因，Hp可能是一個"指示生物"，它發(fā)出提醒，告訴人們腸道菌群發(fā)生了改變。

　　(三)Hp，腸道菌群的一員？

　　2016年12月發(fā)表在TheNewEnglandJournalofMedicine的綜述指出：腸道菌群在免疫成熟與穩(wěn)態(tài)、宿主細胞增殖、血管生成、神經信號、病原體載量、腸道內分泌功能、骨密度、能量來源等生理功能中發(fā)揮調節(jié)功能，參與神經、精神、呼吸、心血管、胃腸道、肝臟等疾病以及自身免疫病、代謝性疾病、腫瘤等眾多疾病，并提出了腸道菌群失衡致病機制的"共同點"假說，自此腸道菌群在人類醫(yī)學史中掀開了一頁新篇章[21]。根據(jù)這一假說，可以解釋為什么大多數(shù)Hp感染者不生病。顯然，這背后存在著眾多變量——年齡、生活環(huán)境、飲食、運動強度都可能起著作用。當眾多外源性或內源性因素，或這些因素的組合，導致人體出現(xiàn)菌群失調后，這種細菌間相互牽制的平衡就被打破了，Hp開始大量繁殖，從而表現(xiàn)出炎癥效應；有些Hp菌種的毒性特別強，而宿主的身體條件又恰好容易被感染。

　　三、展望

　　在我國，Hp耐藥率越來越高，地區(qū)間胃癌發(fā)生率差異很大、病因復雜且不盡相同，Hp根除后再感染率高，因此對自然人群中Hp感染是否需要進行干預，一定要綜合權衡利弊[22,23]。從上述研究中我們不難看出，并不是所有人的Hp都必須根除，有時候角度決定了視野、角度決定了高度、角度決定了方向，Hp可能是胃腸眾多共生菌之一，進一步去研究它與人體存在的錯綜復雜的共生關系，會有更加深入的認識和不同的觀點。越來越多的研究顯示，Hp并不是一無是處，它的存在在某些方面可能對人體是有益的。從這個角度來看，對待Hp從一味根除轉為預防，保持正常的消化道菌群、用健康的飲食和生活方式防止胃黏膜受損、慎重考慮根除Hp感染的適應證，也許是更理想、更和諧、可持續(xù)的方式。