二甲雙胍在臨床上應(yīng)用已有60年，近年來研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅能有效降糖，還有抗衰老、抗腫瘤等降糖外作用，因此有人將其稱為"神藥"。為了幫助臨床醫(yī)生正確認(rèn)識、合理使用二甲雙胍，使二甲雙胍充分發(fā)揮其神奇作用，對二甲雙胍臨床應(yīng)用中需注意的問題做以下介紹。

　　一、二甲雙胍的降糖作用及降糖外作用

　　1．降糖作用：

　　對臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示，二甲雙胍可以使糖化血紅蛋白(HbA1c)下降1.0%～1.5%[1]。二甲雙胍降糖主要機制包括：(1)作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；(2)作用于外周組織(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原合成，降低游離脂肪酸(FFA)，提高胰島素敏感性(IS)，增加對葡萄糖的攝取和利用；(3)作用于腸道，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，提高胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)水平[2]。

　　2．二甲雙胍的降糖外作用：

　　(1)改善血脂作用：

　　二甲雙胍能改善脂肪的合成與代謝。多項研究顯示，二甲雙胍可降低2型糖尿病(T2DM)患者血漿TG、LDL－C及TC水平，但對HDL－C改變不明顯。

　　(2)在治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)方面的作用：

　　多項臨床研究顯示，二甲雙胍可以通過激活肝細(xì)胞的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路參與糖脂代謝，減少肝內(nèi)脂肪蓄積，提高肝臟對胰島素的敏感性，抑制NAFLD的產(chǎn)生。此外，二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學(xué)、血清酶學(xué)和胰島素抵抗等指標(biāo)有改善作用。"中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)"提出，除非存在明顯的肝損害(如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用二甲雙胍。

　　(3)治療多囊卵巢綜合征(PCOS)：

　　多年的臨床應(yīng)用證實，二甲雙胍可改善胰島素抵抗、降低雄激素水平、改善PCOS患者的多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律、誘導(dǎo)排卵，增加妊娠率。PCOS患者可從500mg/d開始，每周加量500mg，直到2000mg/d，維持?jǐn)?shù)月，直至排卵，恢復(fù)月經(jīng)，待發(fā)現(xiàn)懷孕時停藥。但目前，我國藥監(jiān)部門未批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療PCOS[2]。

　　(4)二甲雙胍是否能抗腫瘤：

　　近一個世紀(jì)以來，人們逐漸認(rèn)識到糖尿病與癌癥的發(fā)生風(fēng)險升高有關(guān)。多項研究證實，2型糖尿病患者發(fā)生乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的風(fēng)險增加，死亡風(fēng)險高于非糖尿病患者。研究證實二甲雙胍對多種腫瘤細(xì)胞，如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、大腸癌等的生長有抑制的作用[3]。

　　(5)抗衰老作用：

　　一項納入18萬人的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，長期服用二甲雙胍的T2DM患者的平均壽命可能高于非糖尿病患者，且二甲雙胍對非糖尿病患者的健康也有益處[4]。通過對線蟲、小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍像熱量限制一樣能夠強壯健康細(xì)胞，延長生物的壽命[5,6]。

　　二、二甲雙胍的禁忌證，不良反應(yīng)及應(yīng)對措施

　　1．二甲雙胍禁忌證：

　　包括(1)腎衰竭或腎功能不全[肌酐清除率(Ccr)<45ml/min或估算的腎小球濾過率(eGFR)<45ml·min－1·1.73m－2]；(2)可造成組織缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化)，如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；(3)嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓等；(4)已知對鹽酸二甲雙胍過敏者；(5)急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒(DKA，DKA需要用胰島素治療)；(6)酗酒者；(7)接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可以暫時停用本品；(8)維生素B12、葉酸缺乏未糾正者[2]。

　　2．二甲雙胍常見不良反應(yīng)及如何應(yīng)對：

　　二甲雙胍常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。隨著治療時間的延長，上述不良反應(yīng)可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量的相關(guān)性多出現(xiàn)在治療的早期，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀[2]。

　　三、如何合理掌握二甲雙胍的適應(yīng)證？

　　1．二甲雙胍的臨床地位及具體用法：

　　在口服降糖藥物不斷推陳出新的今天，二甲雙胍作為T2DM患者一線首選藥物的地位仍然不容動搖。國內(nèi)外指南一致推薦：二甲雙胍是T2DM患者的一線首選藥物，且如無禁忌證并耐受良好時，建議將其一直保留在糖尿病的治療方案中。且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍，這體現(xiàn)了該藥在糖尿病治療中的重要地位。而且二甲雙胍的使用不受體重影響，在正常體重或超重糖尿病患者中均能改善癥狀、強效控糖，其療效和耐受性得到了國內(nèi)外大量研究證實[7]。另外，二甲雙胍具有心血管保護作用。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)發(fā)現(xiàn)，新診斷T2DM患者接受二甲雙胍治療具有記憶效應(yīng)，確診后經(jīng)二甲雙胍治療20年后，糖尿病相關(guān)終點事件和死亡分別減少32%和42%，全因死亡和心肌梗死風(fēng)險分別降低36%和39%[8]。二甲雙胍的長期治療與新診斷T2DM患者及已經(jīng)發(fā)生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險下降相關(guān)[9]。

　　二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500mg/d，成人可用的最大劑量為2550mg/d，最佳有效劑量為2000mg/d。劑量調(diào)整原則為"小劑量起始，逐漸加量"。二甲雙胍可在進餐時或餐后立即服用，緩釋劑型1次/d，晚餐時或餐后立即服用?？紤]藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡化的劑量方案，建議起始500mg，2次/d，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，隨后可逐步增加至1000mg，2次/d[2]。

　　2．二甲雙胍在特殊人群中的應(yīng)用：

　　(1)心力衰竭患者是否是二甲雙胍的絕對禁忌證：

　　二甲雙胍使用的禁忌證中包括需要藥物治療的充血性心力衰竭(CHF)。但研究顯示，二甲雙胍本身不會導(dǎo)致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響[2]。2016年美國糖尿病學(xué)會(ADA)糖尿病指南[10]指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者，美國藥品食品管理局(FDA)在二甲雙胍禁忌證中去除了CHF。

　　(2)老年患者使用二甲雙胍時需要注意哪些問題：

　　"2013年國際糖尿病聯(lián)盟老年糖尿病指南"和"中國老年糖尿病診療措施專家共識"均推薦二甲雙胍為一線首選用藥，并沒有限制二甲雙胍的具體使用年齡。但需要定期監(jiān)測腎功能(3～6個月檢查1次)。老年患者的eGFR45～59ml·min－1·1.73m－2者，應(yīng)該減少劑量；如eGFR<45ml·min－1·1.73m－2，則不能使用[2]。

　　(3)兒童和青少年糖尿病患者可否使用二甲雙胍：

　　無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預(yù)，不達標(biāo)者以二甲雙胍為起始治療藥物。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/d，不推薦用于10歲以下的患兒[2]。目前尚無確鑿證據(jù)表明胰島素加用二甲雙胍對于1型糖尿病青少年患者的血糖控制有改善作用。

　　(4)妊娠糖尿病患者是否可以應(yīng)用二甲雙胍：

　　2015年，英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所(NICE)"妊娠糖尿病及其并發(fā)癥的管理指南"建議，飲食和運動1～2周血糖未達標(biāo)的妊娠糖尿病患者，可使用二甲雙胍治療。但目前國內(nèi)證據(jù)缺乏，我國藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠婦女[2]。

　　(5)肝功能不全的患者可否使用二甲雙胍：

　　二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。但肝功能嚴(yán)重受損會明顯限制乳酸的清除能力，血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能[2]。

　　(6)腎功能不全患者可否使用二甲雙胍：

　　二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，2016年ADA糖尿病指南[10]指出，已有累積觀察性數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml·min－1·1.73m－2的患者依然安全。同時建議，如果二甲雙胍用于這個eGFR范圍內(nèi)的患者，應(yīng)減少藥物劑量并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物[2]。"中國2型糖尿病防治指南(2013版)"建議二甲雙胍禁用于腎功能不全即血肌酐水平男性>132.6μmol/L(1.5mg/dl),女性>123.8μmol/L(1.4mg/dl)或GFR<45ml/min患者。"二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2016年版)"建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量：①eGFR≥60ml·min－1·1.73m－2無需調(diào)整劑量；②eGFR45～59ml·min－1·1.73m－2減量；③eGFR<45ml·min－1·1.73m－2禁用[2]。

　　(7)行造影檢查或行全身麻醉術(shù)患者如何合理應(yīng)用二甲雙胍：

　　腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48～72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥[2]。