侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病。中國侵襲性真菌感染工作組經(jīng)反復(fù)討論，參照歐洲癌癥研究和治療組織－感染性疾病協(xié)作組(EORTC－IDG)和美國真菌病研究組(MSG)標(biāo)準(zhǔn)[1]、美國感染性疾病學(xué)會(huì)(IDSA)指南[2,3,4]及歐洲白血病抗感染委員會(huì)(ECIL)等指南[5,6]，對我國2013年版侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則[7]進(jìn)行了再次修訂。在本版診治原則中，結(jié)合我國在惡性血液病IFD流行病學(xué)的最新研究進(jìn)展[8,9]，在診斷體系中保留了確診(proven)、臨床診斷(probable)及擬診(possible)，并沿用未確定(undefined)的診斷分層；治療方面則按預(yù)防治療(antifungalprophylaxis)、經(jīng)驗(yàn)治療(empiricalantifungaltherapy)、診斷驅(qū)動(dòng)治療(diagnostic－drivenantifungaltherapy)及目標(biāo)治療(targetedantifungaltherapy)的策略進(jìn)行分層和修訂。

　　一、流行病學(xué)

　　一、血液病/惡性腫瘤患者IFD流行病學(xué)特征

　　國內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，血液病患者IFD的總體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，其發(fā)生率在不同疾病人群中存在一定差異。國內(nèi)前瞻性、多中心流行病學(xué)研究[血液腫瘤和干細(xì)胞移植患者侵襲性真菌感染的多中心前瞻性觀察研究(CAESAR研究)]顯示，接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD的總發(fā)生率為2.1%，其中骨髓增生異常綜合征(myelodysplasiasyndrome,MDS)/急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)的IFD發(fā)生率最高，尤其在誘導(dǎo)化療期間[8]。在接受造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)的患者中，確診和臨床診斷IFD的發(fā)生率為7.7%，擬診IFD發(fā)生率為19.0%；異基因造血干細(xì)胞移植(allo－HSCT)和自體造血干細(xì)胞移植(auto－HSCT)1個(gè)月內(nèi)IFD發(fā)生率相近，在移植6個(gè)月后，allo－HSCT治療者的確診和臨床診斷IFD的累積發(fā)生率顯著高于auto－HSCT(9.2%比3.5%)；allo－HSCT中HLA全相合親緣供體、HLA相合非血緣供體和親緣半相合供體移植組的IFD累積發(fā)生率分別為4.3%、12.8%和13.2%[9]。

　　念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常見致病菌。國外研究顯示真菌血癥以念珠菌多見，念珠菌特別是白念珠菌感染發(fā)生率逐步下降，曲霉菌感染發(fā)生率逐步升高，接合菌屬、鐮刀菌屬呈增多趨勢。國內(nèi)多中心研究顯示，血液病化療患者IFD的病原菌以念珠菌為主。有研究報(bào)道，確診和臨床診斷IFD且明確病原學(xué)的51例HSCT治療者中，曲霉菌占36例(70.6%)，念珠菌占14例(27.5%)，毛霉菌仍相對少見[9,10]。

　　IFD是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者重要死亡原因之一，國外數(shù)據(jù)顯示過去20年中IFD病死率整體呈下降趨勢，但HSCT后IFD病死率仍高達(dá)50%。國內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示，血液惡性疾病患者接受化療的總病死率僅為1.5%，確診和臨床診斷IFD患者接受化療的病死率為11.7%；HSCT后死亡率為13.4%，死亡患者中18.6%為IFD相關(guān)。合并IFD對allo－HSCT治療患者的生存具有顯著影響，其病死率為16.2%(171/1053)，顯著高于auto－HSCT治療的患者(4.9%，17/348)[8,9,10]。

　　二、血液病/惡性腫瘤患者IFD危險(xiǎn)因素和評(píng)估

　　導(dǎo)致臨床侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素眾多，常見因素包括：(1)疾病因素(基礎(chǔ)疾病MDS/AML、疾病初發(fā)、復(fù)發(fā)或未緩解)；(2)治療相關(guān)因素：接受allo－HSCT、接受治療出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏[后文簡稱"粒缺"，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(absoluteneutrophilcount，ANC)<0.5×109/L]、重度粒缺(ANC<0.1×109/L)和長時(shí)間粒缺(粒缺時(shí)間持續(xù)>10d)、應(yīng)用免疫抑制劑或移植后出現(xiàn)移植物抗宿主病(graft－versus－h(huán)ostdisease，GVHD)等；(3)患者合并癥：合并糖尿病、呼吸道基礎(chǔ)疾病、既往真菌感染病史等；(4)環(huán)境因素：全環(huán)境保護(hù)條件下接受化療和/或HSCT、接受治療的醫(yī)院存在建筑工地等[11,12,13]。

　　國內(nèi)多中心臨床研究提示，血液惡性病化療患者中，男性、既往真菌感染病史、未緩解疾病接受誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療、中心靜脈置管、化療后發(fā)生粒缺、粒缺持續(xù)超過10d和化療后出現(xiàn)低蛋白血癥共7項(xiàng)臨床指標(biāo)為IFD相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素；接受allo－HSCT患者中，非血緣供體移植、粒缺持續(xù)>14d、接受CD25單抗免疫抑制劑治療、合并糖尿病、未接受抗真菌預(yù)防治療5項(xiàng)臨床指標(biāo)為IFD相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8,9]。

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　IFD診斷分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個(gè)級(jí)別(表1)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。

　　一、確診IFD(表2)

　　(一)深部組織真菌感染

　　1．霉菌：

　　相關(guān)組織存在損害時(shí)(鏡下可見或影像學(xué)證據(jù)確鑿)，在針吸或活檢取得組織中，采用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲菌絲或球形體(絲狀真菌)；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或影像學(xué)檢查支持存在感染的部位，無菌術(shù)下取得標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。

　　2．酵母菌：

　　從非黏膜組織采用針吸或活檢取得標(biāo)本，通過組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲酵母菌細(xì)胞和/或假菌絲；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或影像學(xué)檢查支持存在感染部位(不包括尿道、副鼻竇和黏膜組織)，無菌術(shù)下取得的標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢(印度墨汁或黏蛋白卡紅染色)發(fā)現(xiàn)具莢膜的出芽酵母或血清學(xué)隱球菌抗原呈陽性。

　　3．肺孢子菌：

　　肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。

　　(二)真菌血癥

　　血液真菌培養(yǎng)檢出霉菌(如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬)、血培養(yǎng)酵母(念珠菌屬和隱球菌屬)或酵母樣菌陽性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。

　　二、臨床診斷IFD

　　具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(表3)。

　　三、擬診IFD

　　具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

　　四、未確定IFD

　　具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。

　　五、影像學(xué)和微生物學(xué)檢查在臨床診斷中的意義

　　1．影像學(xué)檢查：

　　影像學(xué)檢查是目前IFD診斷的重要手段，有助于判斷感染部位、感染類型、病灶數(shù)量和大小、局部浸潤，指導(dǎo)CT引導(dǎo)穿刺活檢、相應(yīng)部位支氣管鏡檢和肺泡灌洗，是IFD臨床診斷重要參照標(biāo)準(zhǔn)之一。對氣道傳播為主的真菌病原菌(如曲霉菌和毛霉菌)，多累及肺部和/或鼻竇部，影像學(xué)檢查尤其是高分辨CT(HRCT)檢查具有重要臨床診斷意義[14]。

　　侵襲性曲霉菌感染胸部CT影像學(xué)出現(xiàn)伴或不伴暈征結(jié)節(jié)病灶(>1cm)或楔形壞死病灶，結(jié)節(jié)或?qū)嵶儾≡钪谐霈F(xiàn)新月征和空洞形成，是IFD肺部感染臨床標(biāo)準(zhǔn)。近年來研究表明上述影像學(xué)表現(xiàn)為曲霉菌侵襲肺部血管的特征性表現(xiàn)，常見于伴重度或長時(shí)間粒缺的血液惡性疾病化療患者。IFD肺部影像學(xué)表現(xiàn)可呈多樣性，曲霉菌侵襲累及肺泡和細(xì)支氣管壁影像學(xué)可呈現(xiàn)非特征性改變，如支氣管周圍實(shí)變影、支氣管擴(kuò)張征、小葉中心型微小結(jié)節(jié)影、樹芽征和毛玻璃樣改變等表現(xiàn)，為曲霉菌氣道侵襲特征性表現(xiàn)，更多見于肺部IFD發(fā)病早期或不伴有粒缺、以合并GVHD接受免疫抑制劑為特征的HSCT治療患者[14,15,16,17]。

　　2．微生物學(xué)檢查：

　　真菌抗原檢測是IFD診斷的重要微生物學(xué)檢查，其中(1，3)－β－D－葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))和半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))為推薦用于IFD早期診斷的重要篩選指標(biāo)[4,5,14]。

　　血清GM試驗(yàn)為常規(guī)IFD尤其是侵襲性曲霉菌病(invasiveaspergillosis,IA)篩選試驗(yàn)，適用于具有IFD高危因素的成人或兒童患者(如血液惡性疾病化療或接受HSCT)。對接受廣譜抗真菌藥物預(yù)防治療患者，推薦更具臨床指導(dǎo)意義的肺泡灌洗液GM試驗(yàn)[18,19,20]。血清G試驗(yàn)也推薦為IA篩選試驗(yàn)，不具有IA特異性。GM/G試驗(yàn)對IFD陰性預(yù)測價(jià)值更高，因此GM/G試驗(yàn)結(jié)果陽性時(shí)診斷IFD需聯(lián)合臨床、影像學(xué)或其他微生物學(xué)指標(biāo)[20,21]。

　　由于目前檢測血液中真菌核酸的多聚酶鏈反應(yīng)(polymerasechainreaction，PCR)檢測還缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，仍未推薦為IFD臨床診斷的微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[22]。

　　IFD的治療

　　一、預(yù)防治療

　　(一)初級(jí)預(yù)防(primaryanti－fungalprophylaxis)

　　指具有IFD高危因素的患者，出現(xiàn)臨床感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防IFD發(fā)生。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示，IFD發(fā)生率≥3%～5%的人群可通過預(yù)防性抗真菌治療獲益，而IFD發(fā)生率≥10%的高危人群獲益顯著[23]。國內(nèi)多中心研究提示，依據(jù)IFD獨(dú)立危險(xiǎn)因素將惡性血液病接受化療的患者分為高危(IFD發(fā)生率15%)、中危(5%)和低危(1%～2%)三組，中/高?；颊邚目拐婢A(yù)防治療獲益，而預(yù)防治療未顯著降低低?；颊叩腎FD發(fā)生率。HSCT治療患者接受預(yù)防治療能顯著降低IFD發(fā)生和系統(tǒng)性抗真菌藥物治療的使用[10]。因此，具有IFD高危因素的患者應(yīng)行抗真菌預(yù)防治療，如allo－HSCT治療患者、急性白血病(包括MDS)初次誘導(dǎo)或挽救化療患者、預(yù)計(jì)粒缺持續(xù)大于10d的患者、伴有嚴(yán)重粒缺或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治療或HSCT治療的重癥再生障礙性貧血患者等。

　　初級(jí)預(yù)防推薦抗真菌藥物：(1)粒缺化療患者：泊沙康唑(200mg/次，3次/d)、氟康唑(200～400mg/d)、伊曲康唑(200mg/次，2次/d靜脈序貫口服)、伏立康唑(4mg·kg－1·次－1，2次/d靜脈序貫口服)；(2)allo－HSCT治療患者：泊沙康唑(200mg/次，3次/d)、米卡芬凈(50mg/d)、氟康唑(200～400mg/d口服或靜脈點(diǎn)滴)、伊曲康唑(200mg/次，2次/d靜脈序貫口服)、伏立康唑(4mg·kg－1·次－1，2次/d靜脈序貫口服)和卡泊芬凈(50mg/d)等。

　　(二)再次預(yù)防(secondaryanti－fungalprophylaxis)

　　指對既往具有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在IFD達(dá)到完全或部分緩解后再次接受化療或HSCT治療時(shí)，給予既往IFD治療有效的抗真菌藥物，以預(yù)防IFD再次發(fā)生。國內(nèi)單中心單臂臨床研究提示，伴確診或臨床診斷IFD史的患者接受HSCT時(shí)進(jìn)行再次預(yù)防，IFD突破發(fā)生率為8.8%，移植前IFD穩(wěn)定的患者移植后IFD突破發(fā)生率為5.7%，IFD活動(dòng)患者的突破發(fā)生率14.6%，提示預(yù)防治療可有效降低IFD整體發(fā)生率。再次預(yù)防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效藥物，劑量與初級(jí)預(yù)防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素脂質(zhì)體或泊沙康唑等[24]。

　　(三)預(yù)防治療的療程

　　預(yù)防治療的療程主要取決于患者IFD高危因素的改善，如再生障礙性貧血或接受化療患者應(yīng)覆蓋粒缺期(至中性粒細(xì)胞恢復(fù)>0.5×109/L)，HSCT治療患者一般至少覆蓋移植后3個(gè)月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療的患者則療程應(yīng)延長至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止[4]。

　　二、經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療

　　(一)經(jīng)驗(yàn)治療

　　經(jīng)驗(yàn)治療以持續(xù)粒缺發(fā)熱且廣譜抗菌藥物治療4～7d無效作為啟動(dòng)治療的主要標(biāo)準(zhǔn)，推薦用于IFD高危患者[25,26]；對于低?；颊?，則推薦在具有臨床影像學(xué)異?；蜓錑M/G試驗(yàn)陽性等IFD診斷依據(jù)時(shí)進(jìn)行治療，即診斷驅(qū)動(dòng)治療。血液病患者IFD病原體中曲霉菌多見，且念珠菌感染中非白念珠菌比例漸增多，因此經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物一般選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物，目前可選擇藥物包括伊曲康唑(200mg/次，1次/12h，靜脈點(diǎn)滴2d，以后200mg/d靜脈點(diǎn)滴)、卡泊芬凈(首日70mg/d靜脈點(diǎn)滴，以后50mg/d靜脈點(diǎn)滴)、脂質(zhì)體兩性霉素B(3mg·kg－1·d－1靜脈點(diǎn)滴)、兩性霉素B(0.5～1.5mg·kg－1·d－1靜脈點(diǎn)滴)、米卡芬凈(100～150mg/d靜脈點(diǎn)滴)和伏立康唑(第1天6mg·kg－1·次－1，1次/12h靜脈點(diǎn)滴；以后4mg·kg－1·次－1，1次/12h靜脈點(diǎn)滴，或200mg/次，2次/d口服)。對于接受覆蓋曲霉菌廣譜抗真菌藥物預(yù)防治療的患者，IFD經(jīng)驗(yàn)治療藥物選擇仍不明確，一般推薦換用其他類型抗真菌藥物，如棘白菌素類(卡泊芬凈)或脂質(zhì)體兩性霉素B。

　　(二)診斷驅(qū)動(dòng)治療

　　診斷驅(qū)動(dòng)治療是指患者在無臨床感染癥狀或出現(xiàn)廣譜抗菌藥物治療無效的持續(xù)性粒缺發(fā)熱，合并IFD臨床影像學(xué)標(biāo)志(肺部影像學(xué)檢查提示IFD相關(guān)影像學(xué)改變)和微生物學(xué)標(biāo)志(如GM/G試驗(yàn)陽性)，且尚未達(dá)到確診或臨床診斷IFD時(shí)給予的抗真菌治療。診斷驅(qū)動(dòng)治療的優(yōu)勢在于避免單純依據(jù)發(fā)熱而進(jìn)行的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的過度應(yīng)用，并且根據(jù)IFD相關(guān)敏感標(biāo)志，盡早開展抗真菌治療以保證療效。與經(jīng)驗(yàn)治療比較，診斷驅(qū)動(dòng)治療尤其適用于IFD低?；颊?如粒缺持續(xù)時(shí)間<7d)，顯著降低臨床抗真菌治療使用率，且未明顯增加臨床診斷和確診IFD發(fā)生率，對總體生存率無顯著影響[27]。診斷驅(qū)動(dòng)治療的藥物選擇原則可參考經(jīng)驗(yàn)治療，選擇藥物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素B及其脂質(zhì)體。

　　(三)經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療的療程

　　經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療療程根據(jù)IFD證據(jù)而定，至少應(yīng)用至體溫降至正常、臨床狀況穩(wěn)定，而診斷驅(qū)動(dòng)治療的療程依據(jù)應(yīng)包括IFD相關(guān)微生物學(xué)和/或影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。

　　三、目標(biāo)治療

　　IFD的目標(biāo)治療是指患者達(dá)到臨床診斷或確診IFD標(biāo)準(zhǔn)時(shí)而進(jìn)行的抗真菌治療。由于感染病原菌較明確，可依據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、患者具體情況選擇用藥。

　　(一)念珠菌感染的目標(biāo)治療

　　1．念珠菌血癥：

　　對于非粒缺患者，氟康唑(第1天800mg/d靜脈點(diǎn)滴，以后400mg/d靜脈點(diǎn)滴)、卡泊芬凈(第1天70mg/d靜脈點(diǎn)滴，以后50mg/d靜脈點(diǎn)滴)和米卡芬凈(100～150mg/d靜脈點(diǎn)滴)均為推薦治療藥物；兩性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑可作備選藥物；對于病情嚴(yán)重或曾用唑類抗真菌藥物預(yù)防治療的患者，首選棘白菌素類藥物。

　　對于粒缺伴念珠菌病的患者，棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素B可作為首選用藥。若未曾用唑類抗真菌預(yù)防治療，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治療藥物。對于光滑念珠菌，推薦首選棘白菌素類藥物，其次為脂質(zhì)體兩性霉素B。對于近平滑念珠菌，推薦首選氟康唑和脂質(zhì)體兩性霉素B。對于克柔念珠菌，可選擇藥物為棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑。念珠菌血癥患者應(yīng)考慮拔除中心靜脈置管，若保留靜脈導(dǎo)管，推薦棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素B治療。念珠菌血癥患者抗真菌治療應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀和體征恢復(fù)且確認(rèn)血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性后2周以上。

　　2．播散性念珠菌?。?/p>

　　對臨床情況穩(wěn)定、非粒缺患者，使用氟康唑400mg/d靜脈點(diǎn)滴或伊曲康唑靜脈注射。伴粒缺的播散性念珠菌病、治療無效或臨床情況不穩(wěn)定患者，推薦棘白菌素類、兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伏立康唑等。播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治療療程至少應(yīng)持續(xù)至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰和影像學(xué)提示病灶完全吸收，常需數(shù)月時(shí)間。慢性播散性念珠菌病持續(xù)接受抗真菌治療條件下，可根據(jù)原發(fā)疾病治療需要進(jìn)行后續(xù)化療或HSCT治療。

　　3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌?。?/p>

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病推薦脂質(zhì)體兩性霉素B和伏立康唑治療。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定、既往未進(jìn)行三唑類藥物預(yù)防、粒缺恢復(fù)且體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)敏感，可推薦氟康唑治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病治療應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀、體征和影像學(xué)異常完全恢復(fù)后至少4周。

　　(二)侵襲性曲霉菌病(IA)的目標(biāo)治療

　　1．IA治療藥物選擇：

　　臨床診斷和確診IA患者的一線治療推薦伏立康唑(第1天6mg·kg－1·次－1，1次/12h靜脈點(diǎn)滴；以后4mg·kg－1·次－1，1次/12h靜脈點(diǎn)滴)。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提示伏立康唑較兩性霉素能更有效提高IA綜合治療的反應(yīng)率和生存率。脂質(zhì)體兩性霉素LiposomalAmB(3～5mg·kg－1·d－1)也有較好的治療反應(yīng)。IA目標(biāo)治療的其他備選藥物還包括：卡泊芬凈(第1天70mg/d靜脈點(diǎn)滴，以后50mg/d靜脈點(diǎn)滴)、米卡芬凈(100～150mg/d靜脈點(diǎn)滴)和伊曲康唑(200mg/次，1次/12h靜脈點(diǎn)滴2d，以后200mg/d靜脈點(diǎn)滴)。目標(biāo)治療療程推薦為6～12周，根據(jù)IA臨床嚴(yán)重程度、相關(guān)癥狀和體征恢復(fù)速度以及免疫抑制狀態(tài)改善情況決定。

　　2．聯(lián)合治療：

　　IA目標(biāo)治療常規(guī)推薦抗真菌藥物單藥治療，對于單藥治療失敗或無法耐受、多部位或耐藥真菌感染的高危病例，為擴(kuò)大抗真菌譜覆蓋范圍并增強(qiáng)療效，可采用兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。臨床試驗(yàn)提示對于高危IA患者(如長時(shí)間粒缺的血液惡性疾病化療或接受HSCT的患者)，作用機(jī)制不同的抗真菌藥物聯(lián)合可能更有效，如：棘白菌素類藥物聯(lián)合伏立康唑或脂質(zhì)體兩性霉素可能進(jìn)一步提高治療反應(yīng)，對臨床診斷IA的患者有可能提高生存率[28,29]。

　　(三)抗真菌藥物調(diào)整

　　當(dāng)患者因初始抗真菌治療藥物毒性無法耐受或初始抗真菌治療無效時(shí)，應(yīng)考慮抗真菌藥物調(diào)整。當(dāng)確定病原體對一線抗真菌藥物天然耐藥(如土曲霉對兩性霉素耐藥)，應(yīng)根據(jù)病原體選擇敏感抗真菌藥物替代。如出現(xiàn)藥物治療無法達(dá)到有效治療濃度、患者因臟器功能不全或藥物毒性而無法耐受，一般可根據(jù)藥物毒副作用特點(diǎn)選擇其他抗真菌藥物替代。

　　判斷抗真菌治療無效而進(jìn)行抗真菌藥物調(diào)整時(shí)需謹(jǐn)慎。當(dāng)患者臨床情況穩(wěn)定，一線抗真菌治療應(yīng)足劑量治療14d后評(píng)估。治療后1周或中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)，肺部影像學(xué)病灶體積變化不應(yīng)作為抗真菌治療療效評(píng)價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)臨床癥狀加重或進(jìn)展時(shí)，應(yīng)選擇與一線抗真菌藥物作用機(jī)制不同的其他抗真菌藥物替代，或進(jìn)行聯(lián)合用藥，如棘白菌素類聯(lián)合三唑類或多烯類藥物。

　　四、IFD輔助治療

　　宿主中性粒細(xì)胞數(shù)量和功能異常以及免疫抑制狀態(tài)是IFD危險(xiǎn)因素，而中性粒細(xì)胞和免疫功能恢復(fù)則與IFD治療預(yù)后相關(guān)。臨床適當(dāng)減停免疫抑制劑、粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用和/或中性粒細(xì)胞輸注有助于IFD治療[4,30,31]。此外下列情況可考慮手術(shù)干預(yù)：(1)急性咯血；(2)為獲得組織學(xué)診斷；(3)預(yù)防已累及血管的真菌病灶出血；(4)去除殘留病灶以防再次化療或HSCT后疾病復(fù)發(fā)[6]。

　　IFD的療效評(píng)估

　　IFD的療效評(píng)估包括臨床癥狀和體征、影像學(xué)和微生物學(xué)的定期評(píng)估。影像學(xué)評(píng)估如CT檢查時(shí)間依據(jù)IFD臨床進(jìn)展和/或恢復(fù)速度而定。評(píng)估療效時(shí)應(yīng)關(guān)注治療后7～10d，部分治療有效和/或伴中性粒細(xì)胞恢復(fù)的患者CT上病灶可呈一過性增大(最高達(dá)4倍)，因此，臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)的患者推薦治療14d后復(fù)查CT[32]。微生物學(xué)檢查如IFD血清學(xué)標(biāo)志(GM/G試驗(yàn)結(jié)果)與抗真菌療效相關(guān)，其水平持續(xù)增高提示預(yù)后不良，持續(xù)下降則提示治療有效，但不推薦作為療效評(píng)估尤其是抗真菌治療停藥的唯一指標(biāo)，需與影像學(xué)、臨床癥狀和體征評(píng)估相結(jié)合[15]?？拐婢委煰熜袛鄻?biāo)準(zhǔn)見表4[33]。