肺癌和慢阻肺是世界上最致命的疾病之二。煙草暴露是這兩種疾病共同的一個因素,但事實上,僅一小部分吸煙者罹患肺炎、慢阻肺或兩者,強調(diào)了基因易感性對疾病或其他未知因素的重要性。幾種流行病學研究已經(jīng)描述了這兩種疾病的強相關性,慢阻肺患者中的慢性炎癥和肺修復機制似乎是重要特征。
慢阻肺是指存在氣流堵塞,雖然這種疾病有兩種不同的表型(慢性支氣管炎和肺氣腫),但我們提及它時,通常將其作為一個整體。過去30年間,慢阻肺和肺癌相關證據(jù)最初關注于氣流堵塞,過去10年由于CT的廣泛使用,關注點又過渡到了肺氣腫。
此文章將介紹與這兩種疾病相關的幾種潛在機制,以及慢阻肺和肺癌的證據(jù)相關性。
慢阻肺患者罹患肺癌的機制
目前已經(jīng)提出了幾種機制來解釋這兩種疾病之間的聯(lián)系。這些包括炎癥和相關的細胞因子,氧化應激,吸煙,細胞周期調(diào)節(jié)的改變,以及由免疫細胞和其他基質(zhì)細胞產(chǎn)生的特異性蛋白酶。遺傳和表觀遺傳變化,包括DNA甲基化和端??s短也被視為潛在的機制。這篇文章的目的是討論一些重要的機制。
“氧化應激”可能是肺部增生(肺癌)和炎癥(慢阻肺)的主要原因。它通過DNA損傷驅(qū)動腫瘤發(fā)生:點突變,單鏈和雙鏈斷裂以及DNA交聯(lián)。這些體細胞突變隨著年齡的增長而積累,部分原因是連續(xù)暴露于由香煙煙霧引起的活性氮和氧物質(zhì)。反應性氮和氧物質(zhì)也可導致腫瘤抑制因子的降解,導致降低凋亡和DNA修復,并且還刺激炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,改變蛋白質(zhì)結構,其最終可以滅活組蛋白脫乙酰酶2,導致長時間的炎癥狀態(tài),如慢阻肺。
慢阻肺和/或肺癌的發(fā)展已經(jīng)很好地描述了“遺傳易感性”。環(huán)境因素,主要是煙草,與影響易感性的多種多態(tài)性基因相互作用。遺傳圖譜研究還確定了與兩種疾病相關的幾種單核苷酸多態(tài)性。基因,如金屬蛋白酶1,膽堿能受體,神經(jīng)元煙堿,α多肽3和膽堿能受體,神經(jīng)元煙堿,α多肽5,腫瘤蛋白53,視網(wǎng)膜母細胞瘤1,端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶等已經(jīng)顯示出肺癌與慢阻肺之間的重要聯(lián)系。
除遺傳變化外,“表觀遺傳變化”,包括DNA甲基化,共價組蛋白修飾,微小RNA表達和核小體重塑也與慢阻肺和肺癌相關。在最近的表觀基因組關聯(lián)研究中,表觀遺傳學介導的含有卷曲螺旋結構域的阻滯與微管相關蛋白1B與慢阻肺和肺癌顯著相關。
端粒是位于染色體末端的核蛋白復合物,其主要職能是維持正常的染色體結構和功能,防止染色體降解、融合和非典型重組。“端??s短”與細胞衰老相關。幾項初步研究已經(jīng)描述了短端粒長度與肺癌以及慢阻肺之間的聯(lián)系。然而,最近更多的證據(jù)顯示相反結果。在三項前瞻性隊列研究(前列腺癌,肺癌,結腸直腸癌和卵巢癌篩查試驗,阿托福羅酚β-胡蘿卜素癌預防試驗和上海女性健康研究)的匯總分析中,更長的端粒長度與肺癌風險增加有關。粒長度的長期作用早于肺癌診斷(6年以上),這表明該疾病不可能影響相關性,特別是腺癌患者,尤其是女性。
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