FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）是一種第三類受體酪氨酸激酶，在造血作用和淋巴細胞增殖中發(fā)揮關鍵作用，FLT3的異常激活與多種腫瘤特別是急性髓性白血?。ˋML）的發(fā)生發(fā)展密切相關。在初診AML患者中，約1/3的患者存在FLT3激活突變，并且突變與不良的預后相關。
近年來，幾種FLT3抑制劑已應用于臨床試驗，包括米哚妥林（midostaurin）、索拉非尼（sorafenib）、quizartinib、crenolanib和gilteritinib。本文將對用于治療FLT3突變型AML的FLT3抑制劑作一綜述。
早期FLT3抑制劑
早期FLT3抑制劑如舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼、米哚妥林和來他替尼（lestaurtinib），不僅能靶向FLT3，也能抑制JAK2、PDGFR、VEGFR和KIT等關鍵激酶。舒尼替尼和索拉非尼最初被批準治療實體腫瘤，如轉移性腎細胞癌、胃腸道間質瘤和肝細胞癌等。
舒尼替尼和索拉非尼
早期1期試驗中，舒尼替尼表現出抗AML活性，但響應時間短，毒性反應頻發(fā)。而索拉非尼在多個1期試驗中顯示出更為可觀的治療活性，耐受性也更好，可引起外周血和骨髓中的原始細胞減少。因此，多年以來，索拉菲尼廣泛用于治療不能納入其他FLT3抑制劑試驗的FLT3/ITD患者，并且病情控制狀態(tài)足以讓很多患者進行干細胞移植。隨后的多項研究表明，索拉菲尼聯合傳統(tǒng)細胞毒療法，安全耐受。
在一項隨機2期試驗中，276例年輕患者（不考慮FLT3突變狀態(tài)）接受索拉菲尼聯合傳統(tǒng)方案治療后，所有亞組的患者無事件生存期（EFS）均得以改善。另有研究表明，索拉菲尼聯合阿扎胞苷治療復發(fā)/難治性FLT3/ITDAML，反應率達46%，總緩解率達27%。
來他替尼
來他替尼是另一種FLT3激酶抑制劑，早期1期和2臨床試驗表明該藥能有效降低外周和骨髓原始細胞的數目，這就促進了該藥與化療聯合治療復發(fā)難治性患者的3期試驗的開展。雖然來他替尼能安全地用于傳統(tǒng)的再誘導化療，但與對照組相比，并沒有展現出完全緩解率和總存活率的差別。更重要的是，該研究中只有少數患者顯示出持續(xù)的FLT3抑制效果。目前還沒有得到其他公開的Ⅲ期臨床試驗數據用來評估來他替尼在FLT3突變AML年輕患者中的作用。2006年，來他替尼獲FDA授予治療AML的孤兒藥資格。
米哚妥林
米哚妥林是另一種FLT3激酶抑制劑，單藥方案能短時效地降低FLT3突變AML患者外周和骨髓原始細胞的數目，但與其他藥物聯用時效果顯著。1b期試驗表明，在年輕初診AML患者中，米哚妥林聯合傳統(tǒng)化療對WT型和FLT3突變都具有高的完全緩解率。最近一項大型隨機雙盲3期試驗報道，米哚妥林在道諾霉素和阿糖胞苷的誘導下及和高劑量阿糖胞苷連用治療60歲以下的初診FLT3突變AML初診患者，總生存期延長。
盡管上述FLT3激酶抑制劑作為單藥方案對伴FLT3突變的AML患者療效有限，但與常規(guī)化療方案聯合表現出極大的治療前景，但仍需探討。
新一代FLT3激酶抑制劑
近幾年，一系列更具選擇性和有效性的FLT3抑制劑已進入臨床試驗，并表現出顯著的治療效果。
Quizartinib
Quizartinib是目前最有效、選擇性最好的FLT3抑制劑，對KIT及PDGFRA也有抑制活性。與其他FLT3抑制劑(來他替尼和米哚妥林)相比，該藥選擇性好，副作用小。此外，Quizartinib在體內具有較長的半衰期，持續(xù)抑制FLT3的能力也更強。因此Quizartinib對難治/復發(fā)性AML患者療效較好。在1期和2期臨床試驗中Quizartinib的單藥治療顯示出普遍的耐受性。該藥已被美國FDA和歐洲EMA批準為治療AML的孤兒藥。Quizartinib被視為臨床FLT3抑制劑的第一候選藥，有關AML治療的研究將要進入3期臨床試驗，包括Quizartinib單藥方案或與聯合其他常規(guī)方案在這類FLT3突變患者中的應用。
Crenolanib
另一種新型FLT3抑制劑Crenolanib最初作為PDGFR抑制劑研發(fā)，但之后的研究表明在體外結合研究、細胞株及小鼠白血病模型和人原代AML細胞中，其對FLT3-ITD和FLT3-TKD突變亞型均有較好活性。最近的2期研究顯示，先前接受TKI暴露的患者完全緩解率為39%，部分緩解率為11%；先前接受其他FLT3抑制劑暴露的患者，反應率為41%，完全緩解率為17%。常見的不良反應為惡心、轉氨酶升高和液體潴留。另外，Crenolanib對D835突變的AML也表現出較好的活性。近來多項臨床試驗正在進行，其中包括評估Crenolanib聯合誘導化療方案治療初診FLT3突變AML的療效，或聯合多種不同的再誘導化療方案治療復發(fā)/難治性FLT3突變AML的療效等。
Gilteritinib
Gilteritinib也是一種第二代FLT3抑制劑。它對FLT3-ITD、FLT3-TKD及AXL皆有抑制活性。在其1/2期臨床試驗中，82例復發(fā)/難治性FLT3突變型AML患者經該藥治療后，總響應率達57%。給藥劑量≥80mg的68例患者總體響應率達63%。在對215例患者的研究中，完全緩解率達46%，其中伴FLT3/ITD突變AML患者的完全緩解率為49%。目前多項研究正在探討Gilteritinib單藥或聯合其他方案治療這類患者的療效。
結語
在對具高度異質性AML的研究中，FLT3突變是第1個被發(fā)現的突變。目前現存的FLT3抑制劑單獨用藥對伴有FLT3突變的AML患者療效有限，而且與標準化療方案的最佳聯用方案仍需探討，其與常規(guī)化療方案聯合時表現出極大的治療前景。隨著人們對白血病分子表達機制理解的加深，越來越多活性好、選擇性強并具有較好的藥物代謝動力學性質的FLT3抑制劑將被逐步開發(fā)出來，為AML的靶向治療提供了更多的可能。
用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療成人復發(fā)的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）。其他詳見說明書。
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健客價： ￥99.9本品可增強免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，以及其他實體瘤患者。
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