排卵障礙是多囊卵巢綜合征（PCOS）患者不孕的主要機制之一，促排卵是治療PCOS患者不孕的主要措施之一。PCOS患者促排卵的啟動閾值較高，閾值窗較窄：用藥量不足時可出現(xiàn)卵泡發(fā)育緩慢，而Gn增量過快、過多時容易多卵泡同時發(fā)育，增加卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、多胎妊娠風險增減。那究竟如何科學有效地對PCOS患者進行促排卵治療？

　　本次大會上，山東大學附屬生殖醫(yī)院、山東大學附屬省立醫(yī)院的陳子江教授為各位同道帶來了《PCOS誘導排卵藥物的合理應(yīng)用》的精彩演講。以下是小編整理的重要內(nèi)容。

　　一線措施

　　1、克羅米酚（CC）

　　CC是一線藥物，主要用于有一定內(nèi)源性雌激素水平的無排卵者。50mg/片，半衰期為5-7天。CC作為PCOS一線促排卵治療，CC的起始劑量一般為50mg/d，最大劑量為150mg/g。

　　（1）常規(guī)用法

　　月經(jīng)3-7天，CC50mg/d*5天，根據(jù)卵泡發(fā)育情況酌情加用HMG（尿促性素）。如果誘導排卵失敗，可逐步增加CC用量，最大劑量150mg/d*5天。

　　一般可通過黃體期血孕酮水平、基礎(chǔ)體溫或B超等方式評估是否誘導成功。B超監(jiān)測、HCG（人絨毛膜促性腺激素）扳機、黃體支持并非必須，可根據(jù)患者個體情況使用。

　?。?）其他誘導排卵方案

　　組A：CC150mg*3天HMG

　　組B：CC100mg*5天HMG

　　克羅米酚促排效果評估

　　CC50mg/d可使50%PCOS患者出現(xiàn)排卵，100mg/d可使74%患者出現(xiàn)排卵。但臨床上依然有15%的患者存在CC抵抗。

　　CC誘導排卵治療，周期排卵率75%-80%，每個排卵周期的妊娠率約22%，前6個月的累積活產(chǎn)率為50%~60%，之后增加不明顯，一般推薦CC治療不超過6個月。

　　何為CC抵抗？

　　150mg/d*5天，無優(yōu)勢卵泡生長。20%左右PCOS患者CC點，原因有：循環(huán)中LH或T0過高；胰島素抵抗或高胰島素血癥；肥胖。

　　單獨CC誘發(fā)排卵失敗，可考慮下述處理：

　　延長CC時間，加用促性腺激素（Gn）、胰島素增敏劑，肥胖者控制體重；

　　來曲唑；

　　采用二線促排卵藥物——Gn或腹腔鏡卵巢打孔術(shù)（LOD）。

　　CC成功誘導排卵3~4個周期仍未孕，建議進一步檢查或治療。

　　2、來曲唑

　　來曲唑也是促排卵一線藥物。通過阻斷雌激素的產(chǎn)生，降低機體雌激素水平，可解除雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋抑制作用，導致Gn的分泌增加而促進卵泡發(fā)育。在卵巢水平阻斷雄激素轉(zhuǎn)為雌激素，導致雄激素在卵泡內(nèi)積聚，從而增強FSH受體的表達并促使卵泡發(fā)育。半衰期：30-60個小時。來曲唑促排卵優(yōu)勢在于可使單優(yōu)勢卵泡發(fā)育；無抗雌激素作用；可用于CC抵抗患者。

　　二線措施

　　1、促性腺激素（Gn）

　　Gn應(yīng)用的主要副作用是高取消率，多胎妊娠和OHSS風險，因此作為第二線治療。

　　克羅米酚無效者可考慮Gn誘導排卵，Gn推薦使用小劑量（37.5~75U/d）。與常規(guī)劑量Gn不同，小劑量Gn誘導排卵，單卵排卵率約70%，每個排卵周期的妊娠率約為20%，多胎妊娠率5.7%，OHSS的發(fā)生率＜1%。常用的方案有劑量遞增方案、劑量遞減方案2種。

　　低劑量FSH遞增方案的使用原則

　　推薦Gn的起始劑量為37.5~75U/d；堅持起始劑量持續(xù)的時間7-24天，如有優(yōu)勢卵泡，保持劑量不變，若卵巢無反應(yīng)，遞增劑量不大于起始劑量的50%，最大應(yīng)用劑量為225U/d。使用該方案時必須嚴密監(jiān)測卵巢反應(yīng)，以降低并發(fā)癥；該方案不可能完全杜絕多胎妊娠和OHSS的風險。

　　2、腹腔鏡卵巢打孔術(shù)（LOD）

　　PCOS的手術(shù)治療，傳統(tǒng)的卵巢楔切術(shù)已被放棄，目前手術(shù)方式二腹腔鏡下電凝或激光卵巢打孔術(shù)。

　　通過破壞產(chǎn)生過多雄激素的卵巢間質(zhì)，以期達到糾正PCOS患者的內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)。腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)可以誘導單卵泡排卵，避免OHSS和高序多胎風險。術(shù)后無需特殊卵泡監(jiān)測，適用于客觀條件限制，無法進行B超監(jiān)測者。這作為CC抵抗患者除Gn外的另一選擇，但也存在副作用包括術(shù)后粘連和對正常卵巢組織的損傷，且治療效果持續(xù)有限。

　　手術(shù)適應(yīng)癥：CC抵抗；因其它疾病需腹腔鏡檢查盆腔；隨診條件差；不能進行Gn治療監(jiān)測；BMI≤34千克/平方米，促黃體生成素（LH）＞10U/L。

　　輔助措施

　　除了藥物治療和手術(shù)治療外，還可采取多種輔助措施綜合治療PCOS。

　　1、生活方式的調(diào)整

　?。?）飲食運動

　　目前缺乏PCOS飲食調(diào)整、運動的大樣本RCT研究，尤其缺乏正常體重PCOS患者飲食調(diào)整、運動對內(nèi)分泌及代謝影響的研究。

　　一般推薦所有PCOS患者每日攝入量1200-1500千卡（PCOS肥胖患者推薦每日攝入量減少500~1000千卡），同時每周5天中等強度有氧運動（如：快走）30分鐘。

　?。?）行為療法

　　給予PCOS患者以支持，減少患者的心理壓力；

　　糾正不良飲食習慣，鼓勵患者改善自身環(huán)境以減少進食刺激并增加運動機會；

　　鼓勵患者設(shè)定減重目標，并隨訪患者減重情況；

　　組織患者使用“減肥藥物”“瀉藥”達到減肥目的。

　　2、輔助用藥

　?。?）胰島素增敏劑

　　胰島素增敏劑包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類（吡格列酮、羅格列酮）。在FDA藥物分類中，二甲雙胍屬于B類藥物，藥品說明中并未將妊娠婦女列為適用人群；噻唑烷二酮屬于C類藥物，不能用于妊娠婦女。在2008年SHRE關(guān)于PCOS不孕治療共識中建議發(fā)現(xiàn)妊娠后即停二甲雙胍。

　　（2）口服避孕藥

　　從以下方面改善患者身體代謝狀況：

　　有效降雄：治療后T、FT明顯下降；

　　改善內(nèi)分泌：治療后抗苗勒管激素（AMH）、LH明顯下降；

　　改善代謝：降低BMI；

　　改善促排卵療效：治療后促排卵，累積排卵率和活產(chǎn)率均顯著高于直接促排卵的PCOS患者。

　　注意：避孕藥使用的禁忌癥及慎用情況。

　?。?）維生素D

　　補充維生素D是否能改善PCOS胰島素抵抗等代謝指標仍有爭議，因為維生素D為脂溶性維生素，肥胖PCOS患者補充維生素D后，主要被脂肪組織儲存，無法有效提高外周血維生素D的濃度。也有研究表明，通過控制體重，脂肪組織內(nèi)被儲存的維生素D被釋放，從而達到提高血中維生素D濃度的效果。

　　并發(fā)癥

　　促排卵也會帶來諸多并發(fā)癥，診治策略的制定需考慮諸多因素。

　　1、增加多胎妊娠及相關(guān)母嬰危險

　　多胎妊娠和分娩增加了母嬰并發(fā)癥：流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、妊娠高血壓綜合征、宮縮乏力、手術(shù)產(chǎn)及產(chǎn)后出血的發(fā)生率和危險性。胎死宮內(nèi)、低體重兒、新生兒窒息的發(fā)生比例也明顯升高。

　　2、增加卵巢過度刺激綜合征（OHSS）

　　Gn類或CC+Gn類藥促排卵過程中，過多卵泡排卵發(fā)育時注射HCG后有發(fā)生嚴重危及患者生命的OHSS的可能，表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹水、胸水、休克、血栓栓塞、肝腎等多臟器功能衰竭等。OHSS重在預(yù)防。

　　3、對卵巢儲備有可能造成影響，但目前缺乏研究。

　　總結(jié)

　　在治療始終，醫(yī)生要充分告知患者相關(guān)風險并簽署相關(guān)知情同意書。首選一線治療方式，根據(jù)患者情況調(diào)整治療方案，謹慎增加藥物劑量。除此之外采取必要的輔助措施，盡可能減少多胎妊娠及OHSS的發(fā)生。