近年來出現(xiàn)的新型治療策略改善了多種實體腫瘤的治療，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）就是受益之一?！侗P點│急性淋巴細(xì)胞白血病的治療新策略（上）》盤點了嘌呤核苷類似物、單克隆抗體及其耦聯(lián)物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑在這類患者中的應(yīng)用進(jìn)展。本文將繼續(xù)盤點其他可能或已應(yīng)用到ALL治療中的藥物。

　　蛋白酶體抑制劑

　　NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄激活因子，具有抗細(xì)胞凋亡特性，在各種惡性腫瘤發(fā)揮重要作用。蛋白酶體抑制劑通過抑制26S蛋白酶體活性，激活胱冬肽酶-3誘導(dǎo)凋亡，抑制NF-κB因子激活。

　　硼替佐米是美國FDA批準(zhǔn)的第一個已供臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑，在臨床前試驗中表現(xiàn)出抗ALL活性。研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米與地塞米松-天冬酰胺酶-長春新堿-阿霉素-阿糖胞苷之間具有協(xié)同作用。1期TACL試驗表明，硼替佐米與再誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合治療兒童R/RALL時，耐受性好。2期TACL擴(kuò)展試驗結(jié)果顯示，總體反應(yīng)率為73%，前體B細(xì)胞亞組的反應(yīng)情況優(yōu)于T細(xì)胞亞組（80vs0%）。2期AALL07P1COG研究評估了硼替佐米聯(lián)合長春新堿、強(qiáng)的松、培門冬酶（pegasparagase）和阿霉素再誘導(dǎo)治療復(fù)發(fā)性ALL的療效，結(jié)果顯示前B-ALL的CR率為69%，T-ALL為65%。目前，相關(guān)研究正在探討該藥聯(lián)合化療方案在成人（NCT01769209）和兒童及青少年患者（NCT02535806）中的療效。另有研究在評估化療聯(lián)合方案聯(lián)合或不聯(lián)合硼替佐米治療年輕初診T-ALL或II-IV期T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤的療效（NCT02112916）。除此之外，硼替佐米與其他類型藥物聯(lián)合使用的療效也相繼被評估探討，包括表觀遺傳靶向藥物如組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。

　　卡非佐米為第二代不可逆蛋白酶體抑制劑，靶向選擇性更高，機(jī)體耐受性也更好，持續(xù)作用時間更長，外周神經(jīng)毒性更低。一項1期研究（NCT01137747）探討了該藥治療AML或ALL的療效，結(jié)果尚未公布。另一項1期研究（NCT02293109）正在探討卡非佐米與hyper-CVAD方案聯(lián)合使用的最大耐受量。此外，卡非佐米聯(lián)合再誘導(dǎo)方案治療復(fù)發(fā)性ALL的安全性和有效性也在研究之中（NCT02303821）。

　　Ixazomib是最新一代口服蛋白酶體抑制劑，1期試驗正在評估其與化療方案聯(lián)合治療ALL的療效（NCT02228772）。

　　HDAC抑制劑：貝利司他、伏立諾他和帕比司他

　　組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑通過增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；潭?，提高p21等基因的表達(dá)水平等途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和（或）凋亡。

　　伏立諾他（vorinostat）是第一個抑制HDAC的新型抗癌藥。一項1期試驗結(jié)果顯示，伏立諾他在17%的血液腫瘤患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，但其中多數(shù)患者非ALL。另一項1期試驗（NCT00275080）探討伏立諾他和地西他濱治療實體瘤或復(fù)發(fā)性白血病的療效，結(jié)果尚未公布。此外，一項2期研究探討了伏立諾他和地西他濱聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性ALL的療效，但因毒性提前終止（NCT01483690）。

　　貝利司他是另一種HDAC抑制劑，在1期試驗（NCT00348985）中與硼替佐米聯(lián)合治療多種腫瘤（包括T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。┑寞熜ВY(jié)果尚未公布。帕比司他也是一種HDAC抑制劑，1期試驗評估了其治療多種惡性腫瘤兒童和成人患者的療效，結(jié)果未定；2期試驗正在探討挽救方案中加入帕比司他、硼替佐米和脂質(zhì)體環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)性T-ALL兒童和成人患者的療效（NCT02518750）。

　　DNMT抑制劑（低甲基化劑）：阿扎胞苷和地西他濱

　　DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑可以抑制甲基化的發(fā)生，激活沉默的抑癌基因，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。阿扎胞苷和地西他濱是胞嘧啶類似物，整合進(jìn)入DNA，促進(jìn)DNMTs降解，從而恢復(fù)正常的基因變異與擴(kuò)增。

　　對復(fù)發(fā)性ALL的體外研究表明，經(jīng)DNMT抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合HDAC抑制劑治療后，細(xì)胞樣本恢復(fù)了正常的基因表達(dá)。1期TACL試驗探討了阿扎胞苷聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性ALL或AML的療效，結(jié)果顯示出良好的耐受性。TACL前導(dǎo)性研究（NCT01483690）評估了地西他濱和伏立諾他聯(lián)合化療方案治療復(fù)發(fā)性ALL兒童患者的療效，但因毒性提前終止。

　　BTK抑制劑：伊布替尼

　　BCR介導(dǎo)的信號通路在B淋巴細(xì)胞的生長、增殖、分化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。BTK在BCR下游信號通路的活化過程中起著關(guān)鍵作用，臨床前試驗探討了口服BTK抑制劑伊布替尼在B-ALL治療中的作用。

　　小鼠移植瘤模型和人ALL細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，伊布替尼干擾了BCR陽性ALL細(xì)胞系的增殖與存活?；谶@些數(shù)據(jù)，研究人員開始探討伊布替尼單藥或與其他方案聯(lián)合治療B-ALL的療效。探討伊布替尼和博納吐單抗（blinatumomab）治療成人R/RB-ALL的療效的2期試驗正在計劃之中（NCT02997761）。

　　BCL2抑制劑：Navitoclax和Venetoclax

　　B細(xì)胞淋巴瘤-2（BCL-2）在細(xì)胞學(xué)凋亡中起主要作用。

　　Navitoclax（ABT-263）是口服的Bcl-2家族蛋白的小分子抑制劑，已被證實在前體B細(xì)胞型、T細(xì)胞型和MLL突變型ALL移植瘤模型中表現(xiàn)出治療活性，但劑量限制性血小板減少限制了該藥治療兒童ALL試驗的開展。Venetoclax（ABT-199）是一種BCL2選擇性抑制劑，在移植瘤模型中表現(xiàn)出抗ALL作用。目前，研究正在評估該藥在CLL、其他B細(xì)胞腫瘤和ALL中的治療作用。

　　JAK-STAT抑制劑

　　Janus激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）是一條與細(xì)胞因子密切相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等。JAK1、JAK2和JAK3是酪氨酸蛋白激酶，廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)。

　　Ruxolitinib是一種選擇性JAK1/2抑制劑，移植瘤模型試驗發(fā)現(xiàn)該藥可減小白血病負(fù)擔(dān)。2期COG試驗正在評估該藥聯(lián)合多藥化療方案治療兒童初診JAK突變或CRLF2重排B-ALL的作用（NCT02723994）。此外，有研究也在比較ruxolitinibvs酪氨酸激酶抑制劑如達(dá)沙替尼分別聯(lián)合化療方案治療Ph-likeALL的療效。另有研究正在評估ruxolitinib、達(dá)沙替尼和地塞米松治療Ph+ALL的治療作用（NCT02494882），以及ruxolitinib或達(dá)沙替尼聯(lián)合化療在Ph-likeALL中的治療作用（NCT02420717）。

　　PD-1抑制劑：Nivolumab

　　Nivolumab是一種全人源化IgG4、PD-1單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體的相互作用，可能使T細(xì)胞恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，該藥已被批準(zhǔn)治療小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤，但在ALL治療中的作用尚不明確。一項1期試驗計劃評估nivolumab聯(lián)合達(dá)沙替尼治療R/RPh+ALL的療效，目前該試驗正在招募階段(NCT02819804)。。另一項1期研究正在探討博納吐單抗和nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹單抗（ipilimumab）治療高風(fēng)險（poor-risk）R/RCD19+前體B-ALL患者的療效（NCT02879695）。