3月4日，衛(wèi)材神經(jīng)科學(xué)高峰論壇在上海隆重舉行。來自多個(gè)國家的神經(jīng)領(lǐng)域的學(xué)者和專家出席了會(huì)議。其中，帕金森?。≒D）的診療及研究進(jìn)展的學(xué)術(shù)分享引起廣大參會(huì)醫(yī)生的興趣，專家們圍繞PD相關(guān)話題展開積極的探討。值此之際，衛(wèi)材公司宣布恩他卡朋（珂丹）及恩他卡朋雙多巴片（達(dá)靈復(fù)）即將開啟新征程，由衛(wèi)材公司在中國大陸進(jìn)行再上市。

　　再啟新程

　　PD作為一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。臨床中左旋多巴（LD）為主要治療藥物之一，但隨著用藥時(shí)間的持續(xù)和疾病的進(jìn)展，患者出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。研究表明，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑可選擇性抑制外周COMT，減少LD在外周通過COMT途徑分解代謝，進(jìn)而提高LD生物利用度。早在1982年，奧利安公司就開始啟動(dòng)COMT抑制劑的開發(fā)，并很快確定將恩他卡朋分子開發(fā)成與LD聯(lián)用的藥物。1995年，恩他卡朋治療PD患者的Ⅲ期臨床研究取得成功，1998年，恩他卡朋在歐洲上市，第二年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥在美國上市。2005年，中國的PD患者迎來恩他卡朋片在中國大陸的上市，患者長期使用LD后并發(fā)的癥狀波動(dòng)現(xiàn)象在與恩他卡朋片聯(lián)用的情況下得到有效改善。

　　在生物等效的前提下，從方便患者、提高用藥依從性的角度出發(fā)，2000年LD+卡比多巴+恩他卡朋復(fù)方制劑的開發(fā)啟動(dòng)。2004年，LD+卡比多巴+恩他卡朋開發(fā)成功并在歐美上市。2013年，LD+卡比多巴+恩他卡朋在中國大陸上市。該藥進(jìn)入中國后，為中國醫(yī)生和PD患者提供了有效、個(gè)性化的治療方案選擇，進(jìn)一步幫助改善了PD患者的癥狀。

　　2017年，衛(wèi)材中國宣布兩個(gè)藥品在中國大陸進(jìn)行再上市。衛(wèi)材公司表示，他們未來將持續(xù)關(guān)注PD患者癥狀改善，全力提高PD患者生活質(zhì)量。在即將譜寫的新篇章里，力爭搭建更為高效的推廣和交流平臺(tái)，促進(jìn)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)交流和學(xué)術(shù)分享，最終使患者受益。

　　LD聯(lián)合COMT抑制劑用于改善PD患者的“劑末現(xiàn)象”

　　PeterJenner教授

　　英國倫敦國王學(xué)院詹納（PeterJenner）教授指出，LD仍是治療PD的最佳藥物，適用于所有PD患者，在疾病早期即應(yīng)開始使用。但是，隨病程發(fā)展與藥物應(yīng)用時(shí)間的延長，單劑LD的作用持續(xù)時(shí)間縮短。許多患者在疾病早期便已出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”。中國多中心研究顯示，“劑末現(xiàn)象”總發(fā)生率為46.5%，且發(fā)生率隨病程進(jìn)展而增加。增加LD單次給藥劑量、增加給藥頻率等方法可以改善這一運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，但是有較多不良反應(yīng)，可能增加異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)生更多脈沖樣多巴胺能刺激等。使用LD控釋片是應(yīng)對(duì)策略之一，然而也存在藥物吸收及藥代動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的問題。Jenner教授指出，LD外周代謝是影響LD水平的重要因素。使用COMT抑制劑，有抑制外周LD通過COMT途徑代謝，延長LD半衰期、減少血藥濃度波動(dòng)、增加生物利用度等獲益。研究顯示，LD聯(lián)合多巴胺脫羧酶（DDC）抑制劑和COMT抑制劑可增加LD的血漿暴露量、延長LD半衰期、避免LD濃度波谷值過低，從而增加大腦對(duì)LD的攝取，為出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”的PD患者帶來臨床獲益，提高生活質(zhì)量?；谂R床證據(jù)，國內(nèi)外指南對(duì)恩他卡朋聯(lián)合LD用于治療“劑末現(xiàn)象”進(jìn)行了A級(jí)推薦。然而，恩他卡朋和LD單藥聯(lián)用依然面臨挑戰(zhàn)，如藥效發(fā)揮是否最佳、患者依從性等。恩他卡朋雙多巴片的出現(xiàn)解決了這一問題，研究顯示，恩他卡朋雙多巴片作為新一代復(fù)方左旋多巴，可雙酶抑制LD的外周代謝，平穩(wěn)提高腦內(nèi)多巴胺水平，有效改善運(yùn)動(dòng)功能，提高癥狀改善率，且用藥方便依從性好。

　　從癥狀分型看PD的治療與管理

　　張寶榮教授

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張寶榮教授表示，PD作為第二大常見的年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，影響了我國大約200萬老年人患者（≥65歲，發(fā)病率1.7%）。臨床癥狀主要包括靜止性震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀如嗅覺減退、抑郁、便秘與睡眠障礙等。

　　震顫性PD患者疾病進(jìn)展緩慢，對(duì)LD有較好反應(yīng)，預(yù)后良好。步態(tài)障礙（PIGD）型患者則病程進(jìn)展較快且預(yù)后較差，臨床常表現(xiàn)為較早期姿勢(shì)反射喪失、凍結(jié)步態(tài)（FOG）、延髓功能紊亂、易并發(fā)非運(yùn)動(dòng)癥狀等。張寶榮教授指出，PIGD型患者是跌倒高風(fēng)險(xiǎn)患者，一項(xiàng)國外隨訪15年的研究顯示，患者病程中位時(shí)間11.5年時(shí)，因PD癥狀而導(dǎo)致跌倒的發(fā)生率高達(dá)81%。研究顯示，PIGD型患者較混合型、震顫型患者生存率更低。

　　張寶榮教授指出，對(duì)震顫型PD患者，根據(jù)起病年齡及癥狀不同，在起始可選擇性給予抗膽堿能藥物、β受體阻滯劑、多巴胺受體激動(dòng)劑以及LD；當(dāng)該類患者年齡≥60歲時(shí)，起始治療推薦為LD；當(dāng)LD治療出現(xiàn)癥狀波動(dòng)時(shí)，可加用單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑或COMT抑制劑治療。

　　對(duì)PIGD型患者，應(yīng)以預(yù)防為主，治療方面主要致力于最小化、延遲及緩解運(yùn)動(dòng)受損癥狀。對(duì)姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩為主要癥狀的輕度PIGD型患者，《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）推薦起始使用MAO-B抑制劑或金剛烷胺治療；對(duì)重度PIGD型存在癥狀波動(dòng)的患者，建議給予LD聯(lián)合多巴胺受體激動(dòng)劑或MAO-B抑制劑治療。FOG是PIGD型患者較為常見的癥狀，發(fā)生率為25%~60%，患病率隨病程延長而增加。多項(xiàng)研究表明，司來吉蘭可降低FOG發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，為優(yōu)選藥物之一。研究還表明，司來吉蘭改善60%PD患者胸腰椎前屈的癥狀；長期單用司來吉蘭或與LD聯(lián)用可部分改善強(qiáng)直評(píng)分。

　　PD“劑末現(xiàn)象”的治療策略

　　商慧芳教授

　　LD是治療PD患者的主要藥物之一，臨床常與DDC抑制劑聯(lián)合使用，但其療效隨疾病進(jìn)展和使用時(shí)間的延長而逐漸減退，臨床常發(fā)生癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。四川大學(xué)華西醫(yī)院商慧芳教授指出，“劑末現(xiàn)象”作為癥狀波動(dòng)的主要表現(xiàn)之一，是LD治療常見的并發(fā)癥。具體表現(xiàn)為患者在下一次預(yù)定劑量的抗PD藥物服用之前，出現(xiàn)可預(yù)測(cè)的一種或多種PD征兆或癥狀。證據(jù)顯示，LD半衰期短，代謝速度快，其血漿濃度波動(dòng)引起腦內(nèi)多巴胺水平的變化，進(jìn)而引起癥狀波動(dòng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，服用LD一年內(nèi)，出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”的患者接近30%；服用LD5年以上，出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”的患者比例超過60%。

　　關(guān)于“劑末現(xiàn)象”的發(fā)生時(shí)間，研究顯示，PD早中晚期都有發(fā)生，但中晚期發(fā)生率更高。作為疾病進(jìn)展的重要信號(hào)，劑末現(xiàn)象問卷-9（WOQ-9）被運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)（MDS）推薦為PD患者“劑末現(xiàn)象”的診斷篩查工具。

　　治療方面，根據(jù)國內(nèi)外指南，對(duì)于出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”的PD患者，可使用LD聯(lián)合COMT抑制劑（恩他卡朋，A級(jí)證據(jù)）、MAO-B抑制劑及多巴胺受體激動(dòng)劑等進(jìn)行治療。研究顯示，與安慰劑相比，無論是否服用多巴胺受體激動(dòng)劑或司來吉蘭、恩他卡朋治療均顯著增加“開”期時(shí)間或減少“關(guān)”期時(shí)間，改善運(yùn)動(dòng)功能，并可使LD每日給藥次數(shù)維持穩(wěn)定，臨床上常作為PD患者癥狀波動(dòng)治療的首選藥物。

　　商慧芳教授表示，在與單獨(dú)聯(lián)合恩他卡朋片具有生物等效性的情況下，恩他卡朋雙多巴片作為新一代復(fù)方左旋多巴，可同時(shí)抑制LD通過外周DDC和COMT途徑代謝，平穩(wěn)提高腦內(nèi)多巴胺水平，有效改善運(yùn)動(dòng)功能，提高癥狀改善率。其臨床使用方便，患者更易接受，同時(shí)具有易操作、易記憶、易吞咽的特點(diǎn)，優(yōu)于單藥聯(lián)合應(yīng)用。