傳統(tǒng)觀點認(rèn)為乳腺癌是免疫原性弱腫瘤，但現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明免疫浸潤在所有乳腺癌亞型中均有預(yù)后作用，在三陰性（TNBC）和HER2陽性乳腺癌中可預(yù)測臨床療效。最近有關(guān)轉(zhuǎn)移性乳腺癌免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經(jīng)顯示其潛在的抗腫瘤活性，越來越多進(jìn)行中的研究將有助于確定免疫靶向藥物在乳腺癌治療中的最終療效。

　　介紹

　　乳腺癌是一復(fù)雜的高度異質(zhì)性疾病。在過去十年中，針對人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌和激素受體（HR）陽性乳腺癌的靶向藥物已取得重要進(jìn)展。但原發(fā)和繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生，使我們迫切需要新的治療選擇。對乳腺腫瘤免疫環(huán)境相互作用和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）性質(zhì)和作用的深入了解促進(jìn)了乳腺癌免疫治療方法臨床研究的發(fā)展。

　　免疫細(xì)胞浸潤，尤其1型免疫細(xì)胞對于消除腫瘤是必需的，在許多不同腫瘤類型包括結(jié)腸癌、卵巢癌和肺癌中預(yù)測預(yù)后的改善。過去通常認(rèn)為免疫環(huán)境對于乳腺癌是不重要的，因為相比其他腫瘤如黑色素瘤，乳腺癌免疫原性較弱。但是，多方面證據(jù)表明TIL細(xì)胞的數(shù)量和組成對乳腺癌治療反應(yīng)性和預(yù)后改善都是至關(guān)重要的。在大量輔助和新輔助乳腺癌臨床試驗中，尤其高度侵襲性TNBC和HER2陽性亞型中，治療前高TILs已成為預(yù)后良好的生物標(biāo)志。了解基礎(chǔ)免疫環(huán)境可促進(jìn)理性實驗設(shè)計評估免疫檢查點抑制劑和其他治療方案的組合，使更多乳腺癌亞型受益。

　　腫瘤免疫環(huán)境定義為兩種免疫系統(tǒng)細(xì)胞的存在，一種是固有免疫系統(tǒng)，包括樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞；另一種是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，包括B和T淋巴細(xì)胞?？鼓[瘤的1型免疫通過細(xì)胞因子分泌產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α（TNF-a）和干擾素γ（IFNγ）。1型反應(yīng)觸發(fā)腫瘤浸潤的抗原提呈細(xì)胞（APC）增加抗原提呈，釋放1型CD4+輔助T細(xì)胞（Th1），增加1型CD8+淋巴毒T細(xì)胞（CTL）作用，從而進(jìn)一步招募針對腫瘤的1型免疫應(yīng)答，這一作用對于消除腫瘤是必要的。然而與此同時，乳腺癌中通常產(chǎn)生2型抗炎癥反應(yīng)。2型免疫應(yīng)答促進(jìn)增殖信號，保護(hù)血管生成，并通過釋放細(xì)胞因子IL-10和IL-4減弱CD8+T細(xì)胞作用。2型CD4+輔助T細(xì)胞（Th2），包括表達(dá)FOXP3（ForkheadboxP3）的CD4+T細(xì)胞，在抑制CTL功能和維持2型腫瘤免疫環(huán)境中至關(guān)重要。因此在乳腺癌中，觸發(fā)的免疫應(yīng)答類型和幅度對確定臨床結(jié)果很重要。

　　淋巴細(xì)胞免疫浸潤與乳腺癌預(yù)后

　　淋巴細(xì)胞浸潤增加在早期良性導(dǎo)管增生中即可發(fā)現(xiàn)，在導(dǎo)管原位癌中進(jìn)一步增加，在浸潤性乳腺癌中達(dá)最高。在接受新輔助化療局部晚期乳腺癌患者中，具有>50%的淋巴細(xì)胞浸潤的（LPBC）患者比較低免疫浸潤腫瘤患者更易取得病理完全緩解（pCR）。在一項1058例乳腺癌的研究中，40%LPBC患者達(dá)到pCR（oddsratio1.38；95%CI，1.08-1.78；P=0.012），而僅7%腫瘤無淋巴細(xì)胞浸潤的患者達(dá)到pCR。一項1334例乳腺癌患者的研究表明，腫瘤中CD8+T淋巴細(xì)胞的增加也與預(yù)后改善有關(guān)（HR0.55；95%CI，0.39-0.78；P=0.001）。但是，高FOXP3+T細(xì)胞浸潤與不良預(yù)后相關(guān)。與腫瘤低FOXP3+淋巴細(xì)胞浸潤患者相比，高FOXP3+浸潤（平均15個/高倍視野以上）的患者無復(fù)發(fā)生存率（relapse-freesurvival，RFS）降低（HR1.58；95%CI，1.01-2.47；P=0.04），總生存期也降低（HR1.62；95%CI，0.96-2.74；P=0.07）。淋巴細(xì)胞的存在，尤其是腫瘤內(nèi)1型T淋巴細(xì)胞浸潤的臨床結(jié)果在不同乳腺癌亞型中存在很大差異。