癌細(xì)胞具有較深的進(jìn)化根源，人體內(nèi)任何重要的細(xì)胞都有可能發(fā)生癌變。數(shù)億年前，類(lèi)似珊瑚的微型水螅體內(nèi)就存在癌細(xì)胞，暗示癌癥已是人類(lèi)進(jìn)化固有的一部分。

　　目前腫瘤免疫治療策略似乎都是通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體信號(hào)或使用天然的生物分子和相關(guān)腫瘤抗原的單克隆抗體刺激免疫系統(tǒng)的識(shí)別。小分子藥物相對(duì)于生物免疫療法具有許多的優(yōu)點(diǎn)：小分子類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用歷史和發(fā)展，使患者更易接受和了解，具有較好的可行性；口服生物利用度；在腫瘤微環(huán)境等更大范圍的應(yīng)用可能性等；最顯著的優(yōu)點(diǎn)就是成本低、負(fù)擔(dān)小，而且生產(chǎn)、運(yùn)輸、保存條件和技術(shù)要求低，并且患者用藥方式方便(口服給藥即可)。

　　基于此，小編針對(duì)近期利用小分子阻止癌癥取得的最新進(jìn)展進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)，以饗讀者。

　　1.CCR：抗體/小分子組合治療展現(xiàn)對(duì)抗成神經(jīng)細(xì)胞瘤的新希望

　　最近來(lái)自美國(guó)洛杉磯兒童醫(yī)院薩班研究所的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)研究，進(jìn)一步揭示了細(xì)胞因子TGFβ1在成神經(jīng)細(xì)胞瘤生長(zhǎng)中的作用，并且提示了小分子藥物/抗體組合療法治療這種癌癥的可能性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊ClinicalCancerResearch上。

　　除了直接靶向參與疾病發(fā)生的分子，許多抗體療法還靶向激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）。NK細(xì)胞是一類(lèi)受到抗體激活以后能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。最近發(fā)現(xiàn)類(lèi)似TGFβ1這樣的蛋白分子能夠抑制腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞的抗癌功能。

　　TGFβ1是一種執(zhí)行許多種細(xì)胞功能的分泌蛋白，其功能包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和細(xì)胞死亡。在這項(xiàng)研究中，研究人員找到一個(gè)對(duì)抗成神經(jīng)細(xì)胞瘤的新組合治療方法，其中既包括抗體藥物dinutuximab，又包含一種叫做galunisertib的小分子藥物，這種藥物能夠抑制TGFβ1的作用。研究人員將成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系或病人來(lái)源的成神經(jīng)細(xì)胞瘤組織移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)在對(duì)其進(jìn)行組合治療，發(fā)現(xiàn)galunisertib介導(dǎo)對(duì)TGFβ1的抑制，讓dinutuximab和NK細(xì)胞能夠更加有效地殺傷成神經(jīng)細(xì)胞瘤。

　　2.CancerLett：借助PDX動(dòng)物開(kāi)發(fā)靶向小分子治療抵抗化療的惡性乳腺癌

　　近日，來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)了兩種新型腫瘤抑制劑藥物，并通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和人源腫瘤異種移植小鼠模型（PDX）對(duì)藥物的作用進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明靶向一個(gè)靶點(diǎn)分子可以有效治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊CancerLetter上。

　　糖原合成酶激酶3beta（GSK-3beta）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，目前正逐漸成為人類(lèi)乳腺癌治療的靶點(diǎn)。在該研究中研究人員以該分子為靶標(biāo)找到了治療具有化療藥物抗性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的候選藥物。

　　在研究中研究人員證明通過(guò)兩個(gè)新開(kāi)發(fā)的GSK-3小分子抑制劑——9-ING-41和9-ING-87對(duì)GSK-3進(jìn)行藥物抑制，能夠降低乳腺癌細(xì)胞存活但對(duì)非腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)幾乎沒(méi)有影響。研究人員通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用9-ING-41進(jìn)行治療還可以增強(qiáng)癌癥治療藥物依立替康（CPT-11）對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤作用。

　　隨后研究人員使用抵抗化療藥物的惡性乳腺癌病人的轉(zhuǎn)移性胸腔積液構(gòu)建了兩種人源性腫瘤異種移植小鼠模型（BC-1和BC-2），發(fā)現(xiàn)9-ING-41也能在體內(nèi)促進(jìn)化療藥物CPT-11的抗腫瘤作用，使得已經(jīng)建立的腫瘤發(fā)生退化。結(jié)果表明抑制GSK-3是幫助克服人類(lèi)乳腺癌化療抵抗的一種非常具有前景的治療方法，該研究開(kāi)發(fā)的GSK-3抑制劑9-ING-41是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一種強(qiáng)力候選靶向藥物。

　　3.Cell：重大突破！首次鑒定出抑制RAS癌基因的小分子

　　RAS基因在30%以上的人類(lèi)癌癥中發(fā)生突變，而且代表著藥物開(kāi)發(fā)者最為廣受歡迎的癌癥靶標(biāo)之一。然而，由于RAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，這一目標(biāo)一直難以實(shí)現(xiàn)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院和紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上。論文通信作者是西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授E.PremkumarReddy博士。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員鑒定出首個(gè)小分子能夠同時(shí)抑制RAS癌基因激活的不同信號(hào)通路。這個(gè)被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用，阻止RAS與將正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞的信號(hào)蛋白（包括RAF和PI3K等）相結(jié)合。研究人員開(kāi)展結(jié)構(gòu)學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了rigosertib的這個(gè)作用機(jī)制，并且證實(shí)這種靶向作用機(jī)制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅(qū)動(dòng)的癌癥。

　　Reddy博士說(shuō)，“這一發(fā)現(xiàn)是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。rigosertib的作用機(jī)制代表著一種攻擊無(wú)藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當(dāng)前的重點(diǎn)是使用來(lái)自我們利用rigosertib開(kāi)展的研究中提供的信息，設(shè)計(jì)下一代小分子RAS靶向療法，而且激動(dòng)人心的是，我們最近鑒定出我們認(rèn)為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”

　　4.CancerRes：發(fā)現(xiàn)小分子LF3強(qiáng)效地殺死癌干細(xì)胞

　　如今，來(lái)自德國(guó)馬克斯-德?tīng)柌紖慰朔肿俞t(yī)學(xué)中心(MaxDelbrückCenterforMolecularMedicine)沃爾特-伯徹米爾實(shí)驗(yàn)室的LiangFang和他的同事們發(fā)現(xiàn)一種分子能夠破壞依賴于WNT信號(hào)的癌干細(xì)胞存活所必須的生化信號(hào)。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在CancerResearch期刊上。

　　很多藥物就是通過(guò)阻止受體接受Wnt信號(hào)來(lái)發(fā)揮作用。但在與Wnt相關(guān)的癌癥中，這種策略不會(huì)起作用，這是因?yàn)槭窃赪nt信號(hào)通路的下游存在缺陷。科學(xué)家們也希望在下游的這些點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)適合的靶標(biāo)加以干預(yù)從而僅僅破壞在下游存在缺陷的癌細(xì)胞。

　　在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，LiangFang和他的同事們著重研究Wnt信號(hào)通路中一種被稱作β-連環(huán)蛋白(beta-catenin)的組分。在環(huán)境信號(hào)缺乏時(shí)，β-連環(huán)蛋白被擋在細(xì)胞核外，它與一種蛋白復(fù)合體結(jié)合在一起，并最終讓它降解。外界信號(hào)能夠讓它從這種破壞復(fù)合體中釋放出來(lái)，并遷移到細(xì)胞核中。在那里，β-連環(huán)蛋白結(jié)合到諸如TCF4之類(lèi)的轉(zhuǎn)錄因子，它們一起激活特異性的靶基因。在過(guò)去幾年，沃爾特-伯徹米爾實(shí)驗(yàn)室和其他人已證實(shí)癌干細(xì)胞需要來(lái)自這種通路的持續(xù)激活才得以存活和維持。

　　科學(xué)家們認(rèn)為利用一種藥物破壞β-連環(huán)蛋白和TCF4之間的相互作用是可能的。但是，β-連環(huán)蛋白和TCF4之間的接觸點(diǎn)較小。

　　為了解決這個(gè)問(wèn)題，LiangFang與來(lái)自德國(guó)萊布尼茨分子藥理學(xué)研究所篩選中心的JensvonKries團(tuán)隊(duì)開(kāi)展合作。該篩選中心擁有高通量技術(shù)平臺(tái)和一個(gè)由數(shù)以萬(wàn)計(jì)分子組成的文庫(kù)，這種分子文庫(kù)可供科學(xué)家們用來(lái)篩查抑制劑。

　　為了發(fā)現(xiàn)一種抑制劑，研究人員利用AlphaScreen和酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)(ELISA)技術(shù)加以篩選。先將TCF4分子固定在微孔板中，然后加入β-連環(huán)蛋白和來(lái)自這種分子庫(kù)中的化合物，而且每次加入其中的一種化合物。如果一種化合物干擾β-連環(huán)蛋白和TCF4之間的相互作用，那么這兩種蛋白將以低速率結(jié)合。這系列篩選最終發(fā)現(xiàn)一種被稱作LF3的化合物強(qiáng)烈地抑制它們之間的結(jié)合，接著利用10種LF3化學(xué)類(lèi)似化合物重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，再次證實(shí)LF3是最強(qiáng)效的抑制劑。

　　這種抑制效應(yīng)是在試管中發(fā)現(xiàn)的。為了證實(shí)這種效應(yīng)在細(xì)胞中也存在，LiangFang開(kāi)發(fā)出一種攜帶熒光標(biāo)記的細(xì)胞系，其中這種熒光標(biāo)記能夠指示β-連環(huán)蛋白和TCF4是否成功地結(jié)合。結(jié)果是LF3在細(xì)胞中也同樣有效地阻止它們之間的結(jié)合。

　　接下來(lái)就是確定LF3是否也在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)LF3阻斷腫瘤細(xì)胞的幾個(gè)關(guān)鍵性質(zhì)：它破壞細(xì)胞周期、阻止它們復(fù)制以及強(qiáng)效地降低它們遷移的能力。結(jié)果還表明，LF3似乎對(duì)健康細(xì)胞一點(diǎn)影響都沒(méi)有。

　　5.CancerRes：白血病靶向治療新策略小分子抑制劑將有大用途

　　近日，來(lái)自英國(guó)牛津大學(xué)的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊CancerResearch上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)了一種能夠特異性靶向組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP/p300的抑制劑分子，這種抑制劑分子或可在未來(lái)用于白血病的臨床治療。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員開(kāi)發(fā)出一種特異性的強(qiáng)力抑制劑分子--I-CBP112，這種抑制劑能夠靶向CBP/p300的bromodomain。Bromodomain是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的由110個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域，可特異性識(shí)別組蛋白末端乙?；馁嚢彼嵛稽c(diǎn)，通過(guò)影響染色質(zhì)組裝參與信號(hào)依賴性的，非基礎(chǔ)性的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。有研究表明含有Bromodomain的蛋白發(fā)生改變會(huì)導(dǎo)致組蛋白乙?；д{(diào)，參與白血病等惡性腫瘤的發(fā)生，找到靶向Bromodomai的抑制劑分子將為腫瘤治療提供了新的策略。

　　研究人員用I-CBP112處理人類(lèi)和小鼠白血病細(xì)胞系之后發(fā)現(xiàn)這會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞克隆形成能力受到損傷，并會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞分化，在這個(gè)過(guò)程中沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性。除此之外，I-CBP112還能夠以劑量依賴方式在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯著抑制MLL-AF9+細(xì)胞的白血病誘發(fā)潛能。更為有趣的是，I-CBP112還會(huì)增加BETbromodomain抑制劑JQ1以及阿霉素的細(xì)胞毒性。

　　6.ChemBiol：小分子抑制劑為癌癥精準(zhǔn)靶向提供新希望

　　癌細(xì)胞內(nèi)攜帶的BRCA1以及BRCA2基因突變一直是癌癥治療的關(guān)鍵靶向目標(biāo)，但是能夠特異性殺死BRCA基因缺失細(xì)胞的藥物少之又少，而既能殺死上述細(xì)胞又不會(huì)引起藥物抵抗的藥物幾乎沒(méi)有。最近來(lái)自美國(guó)天普大學(xué)的科學(xué)家表示他們發(fā)現(xiàn)了一種小分子藥物能夠通過(guò)阻斷癌細(xì)胞內(nèi)一條備用DNA損傷修復(fù)途徑特異性殺死BRCA缺失癌細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)或可幫助解決癌細(xì)胞特異性殺傷與藥物抵抗問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《ChemistryandBiology》上。

　　研究人員表示，在正常情況下BRCA蛋白能夠促進(jìn)DNA的同源重組損傷修復(fù)過(guò)程，而缺失BRCA的癌細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)而依賴于另外一條由RAD52蛋白介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)途徑。在這項(xiàng)研究中，他們首次證明利用一種叫做6-OH-dopa的小分子選擇性抑制RAD52可以在體外細(xì)胞模型中阻斷BRCA缺失癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)超過(guò)18，000中化合物進(jìn)行了篩選，最終發(fā)現(xiàn)了這種叫做6-OH-dopa的小分子能夠阻止RAD52與單鏈DNA結(jié)合。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明6-OH-dopa對(duì)于RAD52的抑制作用具有特異性，它通過(guò)干擾RAD52的環(huán)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮抑制作用。用這種小分子處理BRCA缺失細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和存活能力受到抑制，而B(niǎo)RCA功能正常的細(xì)胞不會(huì)受到影響。

　　研究人員表示發(fā)現(xiàn)6-OH-dopa不僅對(duì)乳腺癌和卵巢癌的治療具有重要提示，肺癌，前列腺癌，胰腺癌甚至是白血病都可能出現(xiàn)BRCA缺失，也都可能成為6-OH-dopa的靶向治療癌癥類(lèi)型。因此6-OH-dopa或可在將來(lái)作為癌癥治療的精準(zhǔn)靶向藥物得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

　　7.CancerCell：靶向BCL2利用小分子藥物治肺癌

　　近日，來(lái)自美國(guó)埃默里大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種治療肺癌的方法，他們利用小分子化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而達(dá)到治療目的，這種小分子能夠?qū)CL2從一個(gè)抗凋亡因子變?yōu)榇俚蛲鲆蜃?，具有重大?yīng)用前景。

　　肺癌是美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的頭號(hào)殺手，因肺癌死亡的人數(shù)比乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌死亡人數(shù)的總和好要多?？沟蛲鲆蜃覤CL-2家族成員表達(dá)上調(diào)以及促凋亡家族成員的表達(dá)紊亂導(dǎo)致人類(lèi)肺癌發(fā)生化療抵抗和放療抵抗的重要因素，這表明BCL-2家族成員可能稱為靶向治療肺癌的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。

　　BCL-2的BH4結(jié)構(gòu)域?qū)τ贐CL-2發(fā)揮抗凋亡功能具有重要作用，在該項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)小分子篩選發(fā)現(xiàn)一個(gè)靶向BCL2-BH4結(jié)構(gòu)域的拮抗小分子，BDA-366，它能夠與BH4結(jié)構(gòu)域結(jié)合，同時(shí)具有高度的親和性和特異性。BDA-366與BCL-2結(jié)合能夠誘導(dǎo)BCL-2發(fā)生構(gòu)象改變，減弱BCL-2的抗凋亡功能，并將其從一個(gè)維持細(xì)胞存活的蛋白分子轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子。BDA-366能夠抑制肺癌細(xì)胞系以及肺癌病人來(lái)源的畸胎瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)正常組織沒(méi)有明顯的毒副作用。除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)在肺癌細(xì)胞以及肺癌病人腫瘤組織中抑制mTOR能夠誘導(dǎo)BCL-2表達(dá)；將BDA-366與RAD001聯(lián)合使用治療肺癌具有很強(qiáng)的協(xié)同性。

　　8.MolCancerTher：治療病毒性癌癥的潛在小分子

　　近日，ChristopherParsons博士等科學(xué)家發(fā)表研究報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)了特定脂質(zhì)分子--鞘脂，在病毒引起的侵襲性淋巴瘤生存中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

　　新研究還揭示了用于防止淋巴瘤細(xì)胞生成鞘脂類(lèi)的化合物，從而殺死這些細(xì)胞。這項(xiàng)研究發(fā)表在2014年1月MolecularCancerTherapeutics雜志。

　　該研究團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL），PEL經(jīng)常發(fā)生在HIV感染者中。雖然科學(xué)家們知道，卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)導(dǎo)致PEL，但一直沒(méi)有有效的治療方法。

　　在了解鞘氨醇激酶（SK）在用于保持PEL腫瘤細(xì)胞存活的生物活性鞘脂生成中的作用后，研究人員測(cè)試了一種新的臨床級(jí)小分子，選擇性靶向SK。

　　該分子稱為ABC294640，由ApogeeBiotechnology公司開(kāi)發(fā)。以前研究發(fā)現(xiàn)ABC294640在腎癌，前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞系中的抗腫瘤作用。在目前的研究中，ABC294640不僅抑制SK功能和誘導(dǎo)PEL細(xì)胞死亡，它還選擇地作用于病毒感染的細(xì)胞，而保留未受感染的細(xì)胞。

　　9.CancerCell：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型抗癌小分子

　　約翰霍普金斯大學(xué)科學(xué)家在培養(yǎng)細(xì)胞體系中發(fā)現(xiàn)一種小分子具有破壞癌細(xì)胞分裂，防止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的功能。相關(guān)報(bào)道發(fā)表在近期的CancerCell雜志上。

　　該研究是由MarikkiLaiho博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)完成的。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)小分子BMH-21能夠破壞RNA聚合酶POLI轉(zhuǎn)錄通路，阻斷癌細(xì)胞相互交流和復(fù)制。

　　Laiho博士稱，他們?cè)诳赡芫哂锌拱┕δ艿男》肿訋?kù)中篩選到了BMH-21。接著科學(xué)家在國(guó)家癌癥研究中心收集的9種類(lèi)型癌癥60株癌細(xì)胞系中研究了該小分子的功能，發(fā)現(xiàn)BMH-21能夠結(jié)合到癌細(xì)胞的DNA上，完全阻斷其轉(zhuǎn)錄通路。

　　由于轉(zhuǎn)錄機(jī)制在所有癌細(xì)胞類(lèi)型中很普遍，所以科學(xué)家相信BMH-21有可能治療多種類(lèi)型癌癥。但是Laiho博士也強(qiáng)調(diào)說(shuō)還需要更多的實(shí)驗(yàn)才能證明BMH-21的臨床有效性。

　　10.NatCommun：分子建模設(shè)計(jì)出治療前列腺癌的小分子

　　德州大學(xué)達(dá)拉斯分?；瘜W(xué)副教授Jung-MoAhn博士成功設(shè)計(jì)并合成出一種新型的小分子，有可能成為一個(gè)新型的武器對(duì)抗前列腺癌。研究論文發(fā)表在5月28日的NatureCommunications雜志上，Ahn和得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心同事在論文中描述了分子的合理設(shè)計(jì)，以及實(shí)驗(yàn)室測(cè)試表明其具有阻斷促癌蛋白質(zhì)雄激素受體功能的成效。

　　為了尋找新的方法來(lái)抗擊前列腺癌，Ahn和他的同事關(guān)注于阻斷雄激素受體上一個(gè)重要的結(jié)合點(diǎn)。當(dāng)腫瘤努力成長(zhǎng)時(shí)，這個(gè)位置的激活提供腫瘤所需物質(zhì)，Ahn表示，雄激素受體表面上還有其他結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合各自蛋白質(zhì)后繼續(xù)工作，我們?cè)噲D只阻止一組有助于前列腺癌生長(zhǎng)的受體-蛋白結(jié)合互動(dòng)。

　　這就是為什么研究人員認(rèn)為此做法可能會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)有力的療效，同時(shí)副作用較少。使用計(jì)算機(jī)輔助分子建模，Ahn設(shè)計(jì)了螺旋模仿的小分子，恰恰適合放入前列腺癌雄激素受體的口袋上。與泌尿?qū)W副教授博士GaneshRaj合作，研究人員測(cè)試了化合物對(duì)動(dòng)物和人體組織的作用。發(fā)現(xiàn)化合物沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的毒性，能阻止雄激素受體招募其合作伙伴，并阻止前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

　　研究已經(jīng)表明，新設(shè)計(jì)出的分子與受體結(jié)合非常緊密，對(duì)雄激素受體具有很高的親和力，分子在這些細(xì)胞中能抑制雄性激素的功能，有希望開(kāi)發(fā)成藥物。

　　11.Cell子刊：華人科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑制PD-L1的小分子抗癌藥物

　　近日，來(lái)自美國(guó)費(fèi)城Wistar研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物，可以有效地抑制PD-L1的功能，對(duì)卵巢癌表現(xiàn)出了良好的抗癌作用。這一成果發(fā)表在了Cell子刊CellReports上，領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的是華人科學(xué)家張如剛教授。

　　PD-1/PD-L1信號(hào)通路是當(dāng)下癌癥治療和研究領(lǐng)域最熱門(mén)的話題之一。近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥，默沙東的Keytruda和百時(shí)美施貴寶的Opdivo都瞄準(zhǔn)了這一信號(hào)通路，使用單抗結(jié)合PD-1受體來(lái)阻止信號(hào)傳遞，從而激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤展開(kāi)攻擊。這兩種新藥已經(jīng)獲批用于治療黑色素瘤等癌癥，同時(shí)在針對(duì)其他一些癌癥的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出了巨大的潛力。不過(guò)，這兩種藥物都有可能引起與免疫反應(yīng)相關(guān)的副作用。而新發(fā)現(xiàn)的BET抑制劑有望在保持免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥攻擊的同時(shí)，在身體其他部位不會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

　　張如剛教授的研究團(tuán)隊(duì)在尋找抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路的小分子藥物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了一系列BET抑制劑具有這樣的功能。他們使用了其中一種實(shí)驗(yàn)性藥物JQ1，在卵巢癌的小鼠實(shí)驗(yàn)中，JQ1有效地降低了PD-L1的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)，減慢了腫瘤生長(zhǎng)速度，并延長(zhǎng)了患病小鼠的壽命，同時(shí)還沒(méi)有引起很強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。JQ1并不需要直接與PD-L1或PD-1結(jié)合就能夠起到抑制信號(hào)傳遞的作用，那么它是怎么做到這一點(diǎn)的呢？

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，BET蛋白家族的成員之一BRD4對(duì)于PD-L1的表達(dá)起著重要的調(diào)節(jié)作用。BRD4被發(fā)現(xiàn)經(jīng)常在卵巢癌細(xì)胞上大量表達(dá)，因此增加了PD-L1的表達(dá)量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能，從而達(dá)到了減少PD-L1的目的。研究人員認(rèn)為，BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標(biāo)記物，那些BRD4表達(dá)量高的患者會(huì)獲得更好的療效。