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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新藥物可靶向治療PTEN缺失的惡性腫瘤

摘要:研究表明通過遺傳學(xué)方法使S6K1失活可以誘導(dǎo)PTEN缺失細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。研究人員分析了S6K1抑制劑對PTEN缺失的T細(xì)胞白血病和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛在治療作用。

  近日,來自美國辛辛那提大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊CellReports上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展,他們發(fā)現(xiàn)一種靶向S6K1的新型抑制劑分子能夠?qū)TEN缺失癌細(xì)胞發(fā)揮特異性的細(xì)胞毒性作用。該研究為這類癌癥治療找到了新的潛在藥物

  因基因突變,表觀遺傳沉默或者非編碼RNA調(diào)節(jié)等原因?qū)е翽TEN失活是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中一個比較常見的事件。而PTEN缺失會導(dǎo)致激酶S6K1發(fā)生高度激活進(jìn)而通過一系列機(jī)制促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。

  研究表明通過遺傳學(xué)方法使S6K1失活可以誘導(dǎo)PTEN缺失細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。研究人員分析了S6K1抑制劑對PTEN缺失的T細(xì)胞白血病和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛在治療作用。結(jié)果表明單獨(dú)使用S6K1抑制劑LY-2779964并沒有表現(xiàn)出很好的效果,而另一種靶向S6K1的抑制劑AD80卻能夠選擇性誘導(dǎo)PTEN缺失細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,AD80能夠挽救大約50%移植了PTEN缺失白血病細(xì)胞的小鼠模型。而受到LY-2779964這種抑制劑的治療后仍然存活下來的細(xì)胞卻因?yàn)閙TOR與S6K1的結(jié)合增強(qiáng),表現(xiàn)出抑制劑誘導(dǎo)的S6K1磷酸化,導(dǎo)致S6K1信號途徑出現(xiàn)快速恢復(fù)。相比之下,AD80能夠避免S6K1的磷酸化以及與mTOR的相互作用,導(dǎo)致對S6K1信號途徑和蛋白質(zhì)合成過程的持續(xù)抑制。

  激酶組分析表明AD80能夠同時抑制S6K1和TAM家族酪氨酸激酶AXL。利用BMS-777607這種分子或基因敲低方法抑制TAM的活性能夠增強(qiáng)LY-2779964這種抑制劑對PTEN缺失膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。

  這些結(jié)果表明聯(lián)合靶向S6K1和TAM是治療PTEN缺失的惡性腫瘤的一種潛在方法,該研究為PTEN缺失的惡性腫瘤治療提供了新的方向。

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