日前，英國倫敦大學學院(UniversityCollegeLondon)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種稱為Keap1的蛋白可能預防阿茲海默病(Alzheimer’sDisease，AD)和其它神經(jīng)退行性疾病的新靶點。Keap1的作用是抑制具有保護神經(jīng)元功能的Nrf2蛋白。通過抑制Keap1的功能，研究人員能夠激活Nrf2蛋白功能，保護神經(jīng)細胞在病理環(huán)境下不受損傷。

　　目前對AD的治療仍然停留在緩解AD癥狀的層次上，市場上沒有任何藥物能夠防止AD的產(chǎn)生或者阻止病情的進一步惡化。Nrf2轉(zhuǎn)錄因子因為能夠保護大腦細胞在應激條件下不受損傷而獲得了研究人員的關注。而細胞應激增強是多種神經(jīng)退行性疾病的重要特征。在AD患者中，Nrf2的功能受到抑制。因此，研究人員試圖通過提高Nrf2的表達量或激活Nrf2的功能來治療神經(jīng)退行性疾病。

　　強有力的Nrf2激活劑已經(jīng)被開發(fā)出來，并且在AD小鼠模型中證明可以起到保護神經(jīng)細胞不受神經(jīng)毒性損傷并且改善記憶缺陷的作用。但是這些激活劑由于脫靶效應也帶來了嚴重的毒副作用，而且過度激活Nrf2也會帶來其它的副作用。因此，找到一種副作用最小的激活Nrf2的方法是研究人員需要解決的課題。

　　在這項發(fā)表在《PLOSGenetics》的研究中，研究人員在果蠅模型中發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(β-Amyloid)會抑制Nrf2功能。Keap1是天然的Nrf2抑制因子。當研究人員用遺傳學方法在果蠅模型中降低Keap1的表達量時，他們發(fā)現(xiàn)這可以增強Nrf2活性并且降低淀粉樣蛋白帶來的細胞毒性。進一步研究發(fā)現(xiàn)降低Keap1水平可以在果蠅模型中增加淀粉樣蛋白的降解。在小鼠細胞培養(yǎng)模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)新開發(fā)的一款直接抑制Keap1與Nrf2結(jié)合的抑制劑可以降低淀粉樣蛋白對小鼠神經(jīng)細胞突觸的毒性。

　　文章的第一作者FionaKerr博士說：“我們工作的重要性在于它表明阻斷Keap1的化合物可以提高保護細胞的Nrf2的活性，因此它們有可能在AD和其它老年癡呆癥患者中防止神經(jīng)細胞死亡。Keap1可能是一個防止AD中神經(jīng)元損傷的有效靶點。我們需要更多的工作來將這種阻斷Keap1與Nrf2相互作用的抑制劑開發(fā)成為能夠在動物實驗中使用的藥物，并且檢測這種策略能否保護人類神經(jīng)細胞避免由AD導致的損傷。”