子宮頸癌發(fā)病以發(fā)展中國家及落后地區(qū)為高，在我國尚有每年超過10萬例的新增病例，全球大約有50萬例新發(fā)病例。短暫的HPV感染非常普遍，絕大多數(shù)會被機(jī)體超強(qiáng)的免疫力自動清除，而持續(xù)感染HR-HPV后罹患子宮頸上皮內(nèi)瘤變及子宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。目前HR-HPV的感染與子宮頸癌的早期篩查及防治引起人們越來越多的重視。

　　HPV的分子及生物學(xué)特征

　　HPV是一類閉合雙鏈?zhǔn)壬掀ば訢NA病毒，基因組約7.9kb，分子量為5×106道爾頓，直徑50～55nm，無包膜，自然界中呈裸核休眠狀態(tài)，能感染人體不同部位的皮膚黏膜導(dǎo)致不同的病變，適于生活在潮濕、溫暖的環(huán)境中。HPV由早期區(qū)(E區(qū))、晚期區(qū)(L區(qū))與長控制區(qū)(LCR)組成。分子生物學(xué)的研究提示HPV的E區(qū)（E1、E2、E4-E7）主要致癌基因E6、E7蛋白，E6通過抑制P53而阻斷細(xì)胞凋亡，E7可與pRb結(jié)合使細(xì)胞周期失控，這是癌癥發(fā)生的重要分子機(jī)制。核殼呈對稱20面體，由72個殼粒構(gòu)成，殼粒由L區(qū)編碼的兩種主要衣殼蛋白L1、L2組成，其中L1約占衣殼蛋白的80%，高度保守，特異性強(qiáng)，具有多個抗原表位，能誘導(dǎo)動物產(chǎn)生中和抗體，常作為預(yù)防性疫苗的靶抗原，是疫苗研發(fā)的主要成分。L2為次要衣殼蛋白，含量較少，變異較多，可以產(chǎn)生交叉反應(yīng)。確切位置不清楚，是抗體的主要識別位點(diǎn)。LCR區(qū)無編碼能力，包含許多細(xì)胞轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)，能夠調(diào)控病毒的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。

　　HPV的基因分型特點(diǎn)及致病機(jī)理

　　1、HPV的致病性與它的亞型有關(guān)

　　目前對于子宮頸原位癌及浸潤癌，超過200種HPV被識別，主要以病毒基因組中L1區(qū)的DNA同源性作為分類依據(jù)。其中約40種亞型可感染生殖道。一些對宮頸癌有致癌潛能的高危型HPV被劃分。既往文獻(xiàn)報(bào)道的高危型別基本上都包含16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82等17種，另外還有沒劃分的致癌性基因型6、11等。有些基因型在歸類上尚未達(dá)成共識。研究顯示，高危型HPV的感染可以導(dǎo)致生殖道惡性腫瘤。在子宮頸癌中，HPV16、HPV18型持續(xù)感染較為多見，HPV16型尤其多見，其感染后引起宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他高危型。HPV-18是另一常見高危型HPV，更多見于腺癌。針對高危型別的研究目前在低危型HPV中，HPV6、HPV11型一般與惡性病變無關(guān)，與絕大部分肛門生殖器疣的發(fā)生有相關(guān)。以往的研究顯示，高危型HPV陽性提示兩種情況：已存在CIN及宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)很高；未來10年發(fā)生CIN及宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而HPV陰性預(yù)測值提示宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低。

　　2、HPV的致癌機(jī)理與宮頸癌易患性的基因流行病學(xué)證據(jù)

　　國內(nèi)外的研究幾乎一致認(rèn)為，感染HPV不一定致癌，從HPV感染到宮頸癌產(chǎn)生，需要5-10年時(shí)間，期間機(jī)體免疫力的增強(qiáng)，80%的感染者病毒可以自行消退，尤其在年輕女性，致病風(fēng)險(xiǎn)主要依賴于HPV特殊亞型，在這個過程中可出現(xiàn)一系列轉(zhuǎn)歸，可以說是宮頸癌是一種常見感染的少有不良結(jié)局。研究認(rèn)為，病毒通過生殖道黏膜微創(chuàng)口進(jìn)入上皮的基底層細(xì)胞，一旦HPV進(jìn)入了基底細(xì)胞，病毒的衣殼松解，環(huán)狀DNA進(jìn)入細(xì)胞核，在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制。病毒游離DNA在基底細(xì)胞中的復(fù)制受到相對緊密的調(diào)控，這種復(fù)制依賴于上皮細(xì)胞的分化，當(dāng)感染了HPV的細(xì)胞開始分化并在上皮層內(nèi)向上移動時(shí)，就出現(xiàn)了顯性感染，此時(shí)，產(chǎn)生了大量的HPV基因拷貝，依賴于上皮細(xì)胞的進(jìn)一步分化。病毒開始自我聚集，在表皮細(xì)胞中完成裝配并釋放完整病毒顆粒，當(dāng)表皮細(xì)胞脫落時(shí)，在皮膚表面可發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。HPV-DNA的含量隨宮頸病變嚴(yán)重程度而增加，伴隨著病毒載量的增加致癌危險(xiǎn)性增大。

　　HPV臨床檢測與宮頸癌的篩查

　　提高宮頸癌的早期防治，關(guān)鍵要重視宮頸癌的篩查及篩查方法。目前伴隨著宮頸癌二級預(yù)防的廣泛開展，新的篩查技術(shù)不斷出現(xiàn)。目前有三種可用的檢測手段，應(yīng)用已明顯減少而部分經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)仍在沿用的傳統(tǒng)的巴氏涂片（PapSmear）法，以及近10余年發(fā)展而來的液基細(xì)胞學(xué)檢查（ThinPreppaptest），這兩種方法在篩查實(shí)踐中，特異性相對較高，然而由于主觀的檢測方法，無法避免主觀人為因素的影響，限制了其發(fā)展及推廣。目前國際上廣為推崇的HR-HPV臨床分型檢測的應(yīng)用價(jià)值得到肯定，因具有較好的陰性預(yù)測值，客觀的實(shí)驗(yàn)方法，受人為因素相對較小，可重復(fù)性較好，能彌補(bǔ)上述不足，逐漸被廣泛接受并納入到宮頸癌的初級篩查當(dāng)中。美國是最早使用HPV檢測用于宮頸癌篩查的國家。2003年美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)HPV-DNAHC2檢測聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)可用于30歲以上婦女宮頸癌的初及篩查。2012年美國癌癥學(xué)會ASC、美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP）和美國臨床病理學(xué)會（ASCP）在30至65歲婦女人群中推薦采用宮頸細(xì)胞學(xué)和高危型HPV聯(lián)合檢測作為宮頸癌篩查，可最大程度地提高子宮頸癌篩查的敏感性。2014年4月，F(xiàn)DA首次通過了單獨(dú)應(yīng)用HPV檢測篩查25歲以上女性的子宮頸癌，這種方法可直接影響細(xì)胞學(xué)在宮頸癌篩查中的普及，凸顯了高危型HPV檢測在子宮頸癌篩查中的地位。

　　查閱現(xiàn)階段中國普遍應(yīng)用的HR-HPV檢測方法主要有兩種，一為廣泛采用的較為成熟的二代雜交捕獲(HC2)進(jìn)行HR-HPVDNA的定量檢測；二為采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和反向點(diǎn)雜交(RDB)相結(jié)合的基因芯片技術(shù)進(jìn)行的HPV分型檢測。由于兩者可分別提供受檢者生殖道HPV感染的不同信息，因此在宮頸疾病的篩查和跟蹤隨訪中均得到了較為廣泛的使用。

　　1、HC2檢測：采用抗體捕獲和熒光化學(xué)信號技術(shù)和全基因組探針，基于信號放大原理的定性HPV體外核酸雜交檢測。本方法可檢測13種高危型HPV(16、18、31、35、39、45、51、52、56、58、59、68）的DNA總體水平。HR-HPVDNAHC2與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查的研究表明聯(lián)合方案與病理檢查結(jié)果的陽性符合率、準(zhǔn)確性更高，降低了漏診率。

　　2、HPV基因分型檢測：原理是采取宮頸脫落細(xì)胞，PCR體外擴(kuò)增組織細(xì)胞DNA，再使用人乳頭瘤病毒核酸擴(kuò)增分型檢測試劑盒，利用核酸分子快速雜交儀為平臺，根據(jù)導(dǎo)入雜交原理使目的分子穿過在已經(jīng)固定好核酸探針的低密度基因芯片膜上，進(jìn)行快速雜交?？赏瑫r(shí)檢測HPV-DNA的23種亞型，包括18種高危亞型：16、18、31、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、83，MM4。5種低危亞型：6、11、42、43、44。

　　HPV感染高危因素

　　研究表明，HPV亞型的分布受多個因素的的影響，在不同地區(qū)、不同環(huán)境和不同人群中發(fā)生變化，吸煙、初次性生活年齡、性伴侶數(shù)目等行為是影響HPV感染的重要危險(xiǎn)因素。HPV通過性傳播，也可通過其他途徑傳播，潛在的HPV傳播可能有垂直傳播和環(huán)境污染傳播（包括醫(yī)源性傳播）等，另外年齡、受教育程度、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)收入、避孕方式、妊娠次數(shù)、分娩方式、產(chǎn)次、合并生殖道其他感染等都有可能與HPV感染有關(guān)。近幾年對HPV的研究重點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到年齡和病毒負(fù)荷與宮頸病變嚴(yán)重程度的關(guān)系上。大樣本流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，圍絕經(jīng)的婦女也有較高的高危型HPV感染率。