妊娠期炎癥性腸?。↖BD）患者在大多數(shù)臨床研究中都被排除在外，對(duì)于IBD患者妊娠期及哺乳期的管理及用藥安全的數(shù)據(jù)較為局限，最近在消化科頂級(jí)雜志gastroenteroloy上發(fā)表的一篇綜述，詳細(xì)介紹了妊娠期IBD婦女的管理，下面就一起來(lái)學(xué)習(xí)一下其中的內(nèi)容。

　　妊娠期間孕婦體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子的變化規(guī)律

　　為了讓胎盤(pán)能夠順利的在子宮內(nèi)定植，孕婦體內(nèi)TNF-α以及其他相關(guān)炎性介質(zhì)在懷孕第一階段（一般為懷孕前3個(gè)月）是呈逐漸增加的狀態(tài)；在第二階段，Th2相關(guān)的抗炎介質(zhì)發(fā)揮作用，抑制體內(nèi)的炎癥環(huán)境以保護(hù)胎兒的發(fā)育和生長(zhǎng)，而在懷孕的最后三個(gè)月，為分娩準(zhǔn)備，炎癥會(huì)再次出現(xiàn)。在懷孕以及分娩的整個(gè)過(guò)程中TNF-α的水平變化至關(guān)重要，但是對(duì)于患有炎癥性腸病的婦女來(lái)說(shuō)，TNF-α的水平的變化無(wú)疑會(huì)引起腸道炎癥活動(dòng)程度的波動(dòng)，這也就解釋了懷孕期間，IBD婦女病情的變化以及增加的不良妊娠結(jié)果。

　　妊娠期活動(dòng)性IBD會(huì)對(duì)妊娠產(chǎn)生不良影響，而妊娠期和分娩后不恰當(dāng)?shù)闹兄怪委煏?huì)導(dǎo)致緩解期IBD的爆發(fā)。有研究顯示，在懷孕期間，有20%的克羅恩病緩解期患者和33%的潰瘍性結(jié)腸炎緩解期患者出現(xiàn)病情的加重；在另一項(xiàng)囊括了150名產(chǎn)后克羅恩病患者的研究中，有14.3%的患者出現(xiàn)了病情加重，其中三分之一的人未能堅(jiān)持治療。很多人認(rèn)為IBD患者由于在哺乳期會(huì)用藥以及體內(nèi)存在的炎癥反應(yīng)而不適合進(jìn)行哺乳，但事實(shí)上，哺乳并不會(huì)引起病情的加重，相反在一項(xiàng)研究中卻發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)后第一年內(nèi)哺乳的患者疾病活動(dòng)程度會(huì)有一定的降低。

　　接下來(lái)就是大家最關(guān)心的用藥的問(wèn)題

　　一、妊娠期IBD婦女的用藥

　　抗生素

　　喹諾酮類(lèi)和甲硝唑是炎癥性腸病最常用的抗生素，而最新的一項(xiàng)meta分析認(rèn)為，在懷孕的前三個(gè)月應(yīng)用喹諾酮類(lèi)藥物并不會(huì)增加不良妊娠結(jié)果的幾率。而甲硝唑的應(yīng)用則富有爭(zhēng)議，有一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，懷孕前三個(gè)月使用甲硝唑會(huì)增加新生兒唇裂的風(fēng)險(xiǎn)，而有兩項(xiàng)meta分析和系統(tǒng)回顧則并未發(fā)現(xiàn)有增加新生兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。阿莫西林克拉維酸則已經(jīng)證實(shí)可以安全的應(yīng)用于妊娠期婦女。利福昔明則在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)會(huì)增加先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

　　氨基水楊酸制劑

　　氨基水楊酸制劑對(duì)于妊娠期IBD婦女來(lái)說(shuō)通常是安全的，然而阿特維斯制藥（Actavis）生產(chǎn)的美沙拉嗪緩釋劑的包衣含有鄰苯二甲酸二丁酯（DBP），這種成分在超過(guò)人類(lèi)治療劑量190倍的時(shí)候會(huì)造成動(dòng)物模型先天性畸形的增加。除此之外，其他美沙拉嗪劑型均不包含DBP，而目前的臨床人體實(shí)驗(yàn)均未證明美沙拉嗪會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。服用柳氮磺胺吡啶的孕婦需要每天補(bǔ)充2mg葉酸以預(yù)防葉酸缺乏。美沙拉嗪灌腸和栓劑目前看來(lái)對(duì)于妊娠期婦女也較為安全。

　　糖皮質(zhì)激素

　　活動(dòng)期使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)增加妊娠期間并發(fā)癥的可能性，以往的研究證實(shí)，在懷孕前三個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加新生兒唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)，而最新的一項(xiàng)研究則表明，妊娠期間使用糖皮質(zhì)激素與妊娠期糖尿病和新生兒低體重相關(guān)。盡管所有研究都是針對(duì)IBD活動(dòng)期激素使用的研究，很難確定是激素還是疾病本身活動(dòng)程度造成的一系列不良后果，但是根據(jù)目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，懷孕期間緩解期的維持也應(yīng)盡量避免糖皮質(zhì)激素的使用。

　　甲氨喋呤

　　甲氨喋呤是一種可以導(dǎo)致流產(chǎn)和胎兒畸形的抑制代謝類(lèi)的藥物，孕婦在胎兒器官形成期使用甲氨喋呤可能會(huì)導(dǎo)致胎兒軀干、顏面部的畸形以及發(fā)育障礙。因此給準(zhǔn)備受孕和懷孕婦女使用甲氨喋呤是十分不安全的，只有那些能夠采取有效避孕措施、補(bǔ)充足量的葉酸并理解其相關(guān)不良反應(yīng)的育齡婦女才可以使用甲氨喋呤。此外由于甲氨喋呤的半衰期較長(zhǎng)，在用藥后3-6個(gè)月內(nèi)應(yīng)該嚴(yán)格避孕。

　　巰基嘌呤類(lèi)藥物

　　巰基嘌呤類(lèi)藥物是一種常用的免疫抑制劑，主要機(jī)制是干擾核酸的合成以導(dǎo)致染色體的破壞，常用的有6-巰基嘌呤和它的前藥咪唑硫嘌呤。目前在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)在人類(lèi)治療劑量水平會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。但是另外的一些實(shí)驗(yàn)則表明懷孕期婦女使用巰基嘌呤類(lèi)藥物并不會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育。然而有研究顯示與使用單一藥物維持緩解的幼兒相比，母親在緩解期使用巰基嘌呤類(lèi)藥物與抗TNF藥物聯(lián)合治療的幼兒在9到12個(gè)月大的時(shí)候出現(xiàn)感染的風(fēng)險(xiǎn)要大。綜上所述，在妊娠期使用巰基嘌呤類(lèi)藥物單種藥物維持緩解是合理的，因?yàn)镮BD活動(dòng)期帶來(lái)的不良后果的可能性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于使用巰基嘌呤類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于那些平素使用巰基嘌呤類(lèi)藥物與抗TNF藥物等生物制劑聯(lián)合治療的女性，應(yīng)該在懷孕后考慮停止使用巰基嘌呤類(lèi)藥物。更重要的是，由于巰基嘌呤類(lèi)藥物起效緩慢且會(huì)增加骨髓移植和胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)該在懷孕期間再開(kāi)始使用巰基嘌呤類(lèi)藥物。

　　環(huán)孢菌素

　　環(huán)孢菌素是一種鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通常作為對(duì)于傳統(tǒng)治療方案不敏感的爆發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎的挽救性治療，以避免結(jié)腸切除。然而有研究顯示，懷孕期間使用環(huán)孢菌素可能會(huì)增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、先兆子癇、早產(chǎn)及低體重而得風(fēng)險(xiǎn)。在使用環(huán)孢菌素以降低結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)時(shí)必須充分考慮環(huán)孢菌素的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

　　他克莫司

　　他克莫司作用機(jī)理與環(huán)孢菌素類(lèi)似，目前常用于伴有瘺管形成的克羅恩病和難治型潰瘍性結(jié)腸炎患者當(dāng)中。一項(xiàng)回顧性研究則提示了他克莫司可能的致突變作用，這項(xiàng)研究納入了100名接受他克莫司治療的IBD孕婦，最終有4個(gè)新生兒出現(xiàn)了先天畸形，而其中有一個(gè)應(yīng)歸因?yàn)槿焉锲谛锞?。已?jīng)有研究證實(shí)產(chǎn)前使用他克莫司可以導(dǎo)致新生兒高鉀血癥和腎損害，而與環(huán)孢菌素相比，他克莫司導(dǎo)致妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較低但是引起新生兒高血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　抗-TNF制劑

　　目前已經(jīng)有四種抗TNF制劑被應(yīng)用到IBD的治療上，英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗已經(jīng)證實(shí)在妊娠期應(yīng)用是較為安全的。但是目前尚無(wú)對(duì)使用這些生物制劑后的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)調(diào)查，尤其是對(duì)人體免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能的研究尚為空白。囊括了100例妊娠期IBD患者的研究中顯示妊娠期使用英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗以及賽妥珠單抗都未對(duì)妊娠有不良影響。截至到目前尚未任何臨床依據(jù)表明妊娠期IBD婦女使用抗-TNF制劑會(huì)增加胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。最近一項(xiàng)納入了五項(xiàng)臨床研究共1216名IBD患者的meta分析顯示，與未使用抗-TNF制劑的妊娠期IBD婦女相比，使用抗-TNF制劑并不會(huì)增加包括早產(chǎn)、先天畸形等妊娠不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。

　　抗整合素抗體

　　那他珠單抗是人源性IgG4單克隆抗體，主要靶點(diǎn)是α4細(xì)胞黏附分子。盡管已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于克羅恩病的治療，但是目前臨床實(shí)際應(yīng)用規(guī)模還比較局限。針對(duì)其對(duì)于妊娠期婦女安全性的數(shù)據(jù)大部分來(lái)自于對(duì)多發(fā)性硬化的婦女治療效果的臨床試驗(yàn)。目前所進(jìn)行的臨床數(shù)據(jù)未有對(duì)其增加早產(chǎn)、先天性畸形等不良后果可能性的報(bào)導(dǎo)。

　　維多珠單抗是IgG1單克隆抗體，其主要的靶點(diǎn)是α4β7細(xì)胞黏附分子，該藥在2014年被批準(zhǔn)用于IBD患者的治療，但是關(guān)于其在妊娠期使用的安全性的數(shù)據(jù)很有限，尚需進(jìn)一步論證。

　　二、哺乳期IBD用藥的安全性

　　大部分治療IBD的藥物在哺乳期都是安全的，但是目前數(shù)據(jù)較少且還需要進(jìn)一步探討這些藥物對(duì)幼兒生長(zhǎng)發(fā)育長(zhǎng)期的安全性。5-氨基水楊酸類(lèi)藥物能夠進(jìn)入母乳，但是并不會(huì)引起嚴(yán)重反應(yīng)，僅有個(gè)別案例報(bào)道過(guò)其可以引起幼兒暫時(shí)性腹瀉，這類(lèi)藥物在哺乳期使用是安全的。低劑量的糖皮質(zhì)激素、巰基嘌呤類(lèi)藥物以及抗-TNFα類(lèi)藥物都會(huì)在乳汁內(nèi)有少量的分泌，低于母體血藥濃度的1%。一些數(shù)據(jù)顯示，每日潑尼松劑量大于20mg時(shí)可能會(huì)引起新生兒體內(nèi)血藥濃度升高，在服藥后3-4小時(shí)內(nèi)避免哺乳可以減少幼兒攝入量。大劑量的糖皮質(zhì)激素可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性的母乳缺乏。服藥物4小時(shí)后，在母乳中便檢測(cè)不到巰基嘌呤類(lèi)藥物存在，所以應(yīng)該在這段時(shí)間之外進(jìn)行哺乳。盡管目前臨床數(shù)據(jù)較少，但是由于其在母乳中含量較少以及其本身分子結(jié)構(gòu)的特性，抗整合素抗體相對(duì)安全。基于目前所能得到的數(shù)據(jù)，哺乳期IBD婦女使用糖皮質(zhì)激素、巰基嘌呤類(lèi)藥物及單克隆抗體類(lèi)藥物是安全的。