癌癥免疫療法可在不同類型已擴(kuò)散癌癥的患者體內(nèi)激發(fā)持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答。但它在取得突破性的治療進(jìn)展的同時(shí)，也遇到了普遍存在的治療無效案例。要想進(jìn)一步擴(kuò)大癌癥免疫療法的應(yīng)用范圍，我們應(yīng)了解限制該療法發(fā)揮療效的機(jī)制，包括癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)間持續(xù)演變和動(dòng)態(tài)的相互作用，以設(shè)計(jì)出有效的應(yīng)對方案，克服癌癥免疫療法抗性。最近，《細(xì)胞》出版了“癌癥特刊”，特刊上的一篇文章對這一問題進(jìn)行了總結(jié)性論述，我們對此進(jìn)行了簡要概括，讓大家一睹為快。

　　目前，已有的癌癥免疫療法思路主要包括抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4、CAR-T和TCR-T等療法，通過增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)固有的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)，以殺傷癌細(xì)胞。然而，臨床實(shí)踐表明，上述療法往往對于大多數(shù)的患者并無顯著效果，盡管有在一部分患者身上取得了持久的療效。這昭示著我們進(jìn)一步了解造成癌癥免疫療法抗性產(chǎn)生機(jī)制的重要性。

　　從發(fā)生上來看，癌癥免疫療法抗性可分為原發(fā)抗性、繼發(fā)抗性和獲得抗性。原發(fā)抗性是指，患者對于初次接受的癌癥免疫療法治療便無反應(yīng)；繼發(fā)抗性則是，腫瘤雖然可被免疫系統(tǒng)識別，但對免疫攻擊產(chǎn)生了適應(yīng)，形成保護(hù)性的機(jī)制；獲得抗性是指，癌癥免疫療法起初對腫瘤有效，但過了一定時(shí)期后，腫瘤演化出抗性或者初始時(shí)便有的抗性癌細(xì)胞被療法所選擇，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這些抗性機(jī)制會抑制T細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別和攻擊，其產(chǎn)生的因素可源于癌細(xì)胞之內(nèi)，也可以源自癌細(xì)胞之外。

　　癌細(xì)胞內(nèi)源性因素

　　源于癌細(xì)胞之內(nèi)的抗性產(chǎn)生因素主要包括以下六種：

　　1.MAPK信號通路變異和/或PTEN基因缺失

　　致癌性的MAPK信號通路變異可激發(fā)VEGF和IL-8等蛋白的合成和分泌，具有抑制T細(xì)胞招募和活性的效果。能夠調(diào)控PI3K信號活性的PTEN基因缺失可起到類似的效果。PTEN基因缺失普遍存在于多種腫瘤中，包括30%的黑色素瘤。

　　2.WNT/β-catenin信號通路變異

　　如果由于β-catenin降解機(jī)制異常等原因?qū)е掳┘?xì)胞內(nèi)β-catenin水平偏高，WNT/β-catenin信號通路就可能會處于持續(xù)性的活化狀態(tài)，同樣可阻止T細(xì)胞接近癌細(xì)胞。

　　3.IFNγ信號通路失活

　　T細(xì)胞本可以通過分泌IFNγ作用于癌細(xì)胞，以增強(qiáng)其腫瘤抗原的呈遞，招募其他免疫細(xì)胞，并直接起到抑增殖、促凋亡的效果。不過，一旦癌細(xì)胞內(nèi)自其表面的IFNγ受體下游的IFNγ信號通路組分發(fā)生變異，如JAK1激酶和STAT轉(zhuǎn)錄因子的失活性突變，便可使癌細(xì)胞得以逃避T細(xì)胞的影響。

　　4.腫瘤抗原缺乏

　　部分癌細(xì)胞可能缺乏產(chǎn)生腫瘤抗原的突變，不會表達(dá)腫瘤抗原，使得T細(xì)胞無從識別。在腫瘤進(jìn)展中，部分癌細(xì)胞可能發(fā)生一定的去分化，呈現(xiàn)出類似干細(xì)胞的特點(diǎn)，使得腫瘤抗原的表達(dá)減弱，甚至可能失去合成其所需的基因突變。

　　5.抗原呈遞機(jī)制缺陷

　　即便有腫瘤抗原，如果抗原呈遞機(jī)制存在缺陷（如MHC表達(dá)的缺失），腫瘤抗原將無法被呈遞至癌細(xì)胞表面，同樣無法引起T細(xì)胞的反應(yīng)。在一些病例中，患者T細(xì)胞的B2M蛋白表達(dá)會出現(xiàn)減弱乃至缺失，或者發(fā)生失能性突變。B2M是進(jìn)行抗原呈遞的MHC復(fù)合體的組分之一，為后者的正確折疊及細(xì)胞膜定位所必需。

　　6.持續(xù)性的PD-L1表達(dá)

　　一些癌細(xì)胞可持續(xù)性地表達(dá)免疫抑制性的PD-L1配體，從而阻斷T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。盡管對抗PD-1/PD-L1療法敏感性的影響尚有爭議，持續(xù)性的PD-L1表達(dá)已被發(fā)現(xiàn)會對其他癌癥免疫療法的產(chǎn)生抑制效果。

　　癌細(xì)胞外源性因素

　　癌細(xì)胞之外的抗性產(chǎn)生因素源自腫瘤微環(huán)境，主要包括以下六種：

　　1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)

　　Treg細(xì)胞本是在機(jī)體正常的免疫忍耐機(jī)制中發(fā)揮著中心作用，防止免疫系統(tǒng)攻擊正常組織。然而，Treg也會通過分泌IL-10、IL-35和TGF-β等細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中就往往存在著Treg，可降低癌癥免疫療法的效果。

　　2.髓源抑制細(xì)胞(MDSC)

　　研究顯示，腫瘤微環(huán)境中的MDSC會降低癌癥免疫療法的療效，而將PI3K激酶抑制或敲除則會逆轉(zhuǎn)MDSC的免疫抑制性作用。

　　3.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)

　　臨床研究顯示，腫瘤微環(huán)境中的TAM往往與患者較差的預(yù)后相關(guān)。TAM可直接以其表面的PD-L1等機(jī)制抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。不過，人們可通過阻斷TAM表面的巨噬細(xì)胞集落刺激生長因子受體CSF-1R，以增強(qiáng)癌癥免疫療法的療效。

　　4.抗腫瘤免疫信號引起的免疫抑制機(jī)制

　　免疫應(yīng)答是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程。有時(shí)候，一些激發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的信號也會引起免疫抑制機(jī)制。比如，T細(xì)胞的活化會上調(diào)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)CTLA-4的表達(dá)；效應(yīng)T細(xì)胞分泌的抗腫瘤因子IFNγ會促進(jìn)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞表達(dá)PD-L1，以及T細(xì)胞表達(dá)吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)、細(xì)胞粘附因子CEACAM1等免疫抑制性蛋白。

　　5.免疫抑制性細(xì)胞因子

　　在腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等可表達(dá)或分泌一些免疫抑制性細(xì)胞因子，如可加強(qiáng)Treg活性的TGF-β、抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒活性的腺苷、合成腺苷所需的酶CD73。

　　6.趨化因子及其受體

　　癌細(xì)胞可分泌CCL5、CCL7和CXCL8等趨化因子，結(jié)合于MDSC表面的趨化因子受體CCR1或CXCR2等；也可分泌CXCL12，結(jié)合于Treg表面的CXCR4，從而招募上述兩種免疫抑制性細(xì)胞來到腫瘤微環(huán)境中，降低癌癥免疫療法的效果。