彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是最常見的一種淋巴瘤，在淋巴瘤的構(gòu)成比中占30%～40%。經(jīng)規(guī)范化治療，多數(shù)患者可以獲得很好的療效，并且能夠長(zhǎng)期生存。但仍有約三分之一左右的DLBCL患者會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)展，抑或是在一線治療時(shí)效果不佳，這部分患者的治療是臨床實(shí)踐中非常棘手的問題。隨著新的技術(shù)和方法的研發(fā)，為患者的治療提供了很多機(jī)遇。

　　復(fù)發(fā)難治DLBCL的定義

　　復(fù)發(fā)難治DLBCL是指患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)或常規(guī)一線方案2周期后病情進(jìn)展、或者4周期后未能達(dá)到完全緩解（CR）、或者經(jīng)過治療后達(dá)到CR但是治療結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

　　DLBCL治療的影響因素

　　盡管各個(gè)臨床實(shí)踐指南對(duì)復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療都推薦了相應(yīng)的治療建議，但在治療過程中受到諸多因素的制約，如患者年齡、體力狀況評(píng)分、既往治療方案、合并癥、治療意愿、經(jīng)濟(jì)狀況等等，所以在規(guī)范化治療的框架下，根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇個(gè)體化的治療方案尤為重要。

　　自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的局限性

　　DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤，通常對(duì)復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療，應(yīng)該采用劑量強(qiáng)度較大的治療方案進(jìn)行挽救治療，并序貫進(jìn)行ASCT，以期獲得更好的生存獲益。盡管如此，依然會(huì)有一部分患者在ASCT后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

　　HunterBD等納入85例接受ASCT的復(fù)發(fā)難治DLBCL，中位隨訪6.4年，結(jié)果35例患者在移植后復(fù)發(fā)，其中27例患者在移植后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，8例在移植后1年后復(fù)發(fā)，兩組的中位無進(jìn)展生存（PFS）期為0.4年對(duì)2.9年，中位總生存（OS）期為0.6年對(duì)5.9年。

　　免疫靶向治療時(shí)代的新選擇

　　隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，越來越多的治療藥物和方法進(jìn)入臨床醫(yī)生的視野，開展了各種各樣的臨床試驗(yàn)，也給臨床治療提供了更多的機(jī)會(huì)。

　　奧法木單抗：并未顯示出更佳的療效

　　ORCHARRD研究對(duì)比了奧法木單抗（ofatumumab，O）與利妥昔單抗（rituximab，R）聯(lián)合順鉑、阿糖胞苷、地塞米松（DHAP方案）治療復(fù)發(fā)難治DLBC的效果，該研究納入447例DLBCL患者，隨機(jī)給予O-DHAP和R-DHAP治療，結(jié)果兩組的總有效率（ORR）為38%對(duì)42%，其中CR率為15%對(duì)22%，2年P(guān)FS率為24%對(duì)26%，2年OS率為41%對(duì)38%。

　　雖然該研究提示奧法木單抗和利妥昔單抗在復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療效果方面并無差異，但是這在目前的免疫靶向治療時(shí)代無疑為臨床實(shí)踐提供了一種新的選擇。

　　來那度胺的療效：與使用劑量、病理分型相關(guān)

　　MondelloP等回顧性分析123例接受來那度胺治療的復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，中位隨訪4.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25mg組的療效明顯優(yōu)于15mg組，CR率為21%對(duì)0，部分緩解（PR）率為23%對(duì)8%，中位緩解時(shí)間為10個(gè)月對(duì)4個(gè)月，PFS期為24個(gè)月對(duì)34個(gè)月；非生發(fā)中心型（non-germinalcenterB-cell，non-GCB）和生發(fā)中心型（germinalcenterB-cell，GCB）的CR率為32%對(duì)0，PR率為33%對(duì)3%，中位緩解時(shí)間為15個(gè)月對(duì)5個(gè)月，中位PFS期為37個(gè)月對(duì)30個(gè)月，但是兩組的OS期均為38～42個(gè)月。

　　由此可見，來那度胺適用于non-GCB復(fù)發(fā)難治DLBCL，劑量選擇25mg可獲得更佳的療效。

　　組蛋白去乙?；敢种苿┑念A(yù)測(cè)因素：MEF2B突變、循環(huán)血腫瘤DNA

　　AssoulineSE等采用帕比司他（panobinostat）聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療40例復(fù)發(fā)難治DLBCL，結(jié)果ORR為28%，中位緩解時(shí)間為14.5個(gè)月，其中MEF2B突變是療效的預(yù)測(cè)因素，而治療15天時(shí)循環(huán)血腫瘤DNA的升高則預(yù)示著療效不佳。該研究發(fā)現(xiàn)在治療中加入利妥昔單抗并未提高緩解率，提示在免疫靶向時(shí)代多藥聯(lián)合并未得到更佳的療效，如何在越來越多的靶向治療藥物中組合出更優(yōu)的聯(lián)合方案依然是臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)難題，也需要科研工作者從機(jī)制機(jī)理層面進(jìn)行深層次的闡明。

　　CAR-T細(xì)胞治療：綻放異彩

　　2016年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上，CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治DLBCL的相關(guān)報(bào)道格外引人注目。AbramsonKM等報(bào)道13例DLBCL和1例MCL患者接受CAR-T細(xì)胞治療，中位年齡為61歲，既往治療中位數(shù)為5，其中10例患者為造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)（7例ASCT、3例異基因造血干細(xì)胞移植移植），預(yù)處理方案采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱，CAR-T細(xì)胞輸注起始數(shù)量為5×107，結(jié)果DLBCL患者的總有效率為82%（CR率為73%，部分緩解率為9%）。

　　NeelapuSS等進(jìn)行的多中心研究納入101例復(fù)發(fā)難治DLBCL，給予KTE-C19治療，預(yù)處理方案采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱，CAR-T細(xì)胞輸注數(shù)量為2×106/kg，結(jié)果ORR為76%，其中CR率為47%，PR率為29%，3個(gè)月PFS率為56%，最常見的3級(jí)以上不良事件包括粒細(xì)胞減少（67%）、貧血（39%）、血小板減少（29%）、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（27%）、腦?。?4%）。

　　這是CAR-T細(xì)胞治療在白血病領(lǐng)域獲得良好的治療效果之外開辟的第二個(gè)勝利戰(zhàn)場(chǎng)，因此得到廣泛的關(guān)注和重視。

　　盡管彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）總體治療效果較好，但復(fù)發(fā)難治病例高達(dá)40%，這既是其治療的難點(diǎn)，也是病死率增加的重要原因。因此，如何延長(zhǎng)生存及改善預(yù)后是目前國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。通過有效的診斷和預(yù)后評(píng)估，確定有效的治療方案顯得尤為重要。

　　首先，在臨床常規(guī)預(yù)后評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，通過有效的分子診斷區(qū)分具有高危因素的DLBCL，如通過基因表達(dá)譜分析GCB、ABC和第三型，CD10、BCL-6及MUM1表達(dá)情況；通過基因擴(kuò)增技術(shù)，了解BCL-2、BCL-6、C-MYC、MALT1、PIMI、PAX5及P53基因的遺傳學(xué)異常等；通過染色體核型及染色體原位雜交分析t(3；14)、t(14；18)、t(8；14)等易位；以及分析特殊抗原表達(dá)、免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)、信號(hào)通路等，為后續(xù)治療提供依據(jù)。

　　其次，綜合年齡、部位、分期、前期耐藥等情況，根據(jù)復(fù)發(fā)難治DLBCL患者靶點(diǎn)選擇特異性的靶向治療。

　　第三，圍繞復(fù)發(fā)難治DLBCL治療方式，參照國(guó)內(nèi)外療效相對(duì)肯定的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，如抗CD19、CD22、CD20及CD30CAR-T的治療研究；異基因造血干細(xì)胞移植的治療研究；手術(shù)及放療對(duì)局部病灶的治療研究等，針對(duì)性地進(jìn)行治療。

　　第四，根據(jù)不同級(jí)別及區(qū)域醫(yī)院的特點(diǎn)，參照治療前評(píng)估，包括疾?。ó愘|(zhì)性）特點(diǎn)、宿主本身?xiàng)l件（遺傳、體能、經(jīng)濟(jì)及心理）及社會(huì)等因素，以及國(guó)內(nèi)上市藥物的類型，確定患者的治療。