為了梳理結(jié)直腸癌顯著的異質(zhì)性，從2016ASCO開始，原發(fā)灶位于結(jié)腸“左”側(cè)或“右”側(cè)成為關(guān)注的熱點(diǎn)。Ⅲ期研究CALGB/SWOG80405的回顧性分析揭示了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中腫瘤解剖部位與預(yù)后的相關(guān)性。

　　腫瘤起源于左側(cè)結(jié)腸（結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸）的患者與右側(cè)（盲腸、升結(jié)腸）相比預(yù)后更好。

　　左側(cè)結(jié)直腸癌的分子特征

　　在CALGB/SWOG80405的研究中，左側(cè)結(jié)直腸癌的預(yù)后更好，提示左側(cè)和右側(cè)病變對(duì)生物治療的反應(yīng)不同，內(nèi)在原因可能是不同部位腫瘤的分子表達(dá)差異。此外，直腸癌與左側(cè)結(jié)腸癌的生物學(xué)行為不盡相同，背后的分子變異也有待探索。

　　Salem博士和他的同事對(duì)直腸癌和左側(cè)結(jié)腸癌的分子特征進(jìn)行了研究。包括三個(gè)部位：結(jié)腸脾區(qū)+降結(jié)腸（SFT）、乙狀結(jié)腸（SgT）和直腸（RT）。

　　研究?jī)?nèi)容

　　研究共納入1457例左側(cè)結(jié)直腸癌標(biāo)本，其中結(jié)腸脾區(qū)至降結(jié)腸（SFT）125例，乙狀結(jié)腸（SgT）460例，直腸（RT）872例。

　　采用免疫組化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測(cè)、原位雜交技術(shù)和二代測(cè)序（NGS）對(duì)標(biāo)本的蛋白表達(dá)和基因異常情況進(jìn)行分析。腫瘤突變負(fù)荷僅針對(duì)散發(fā)性錯(cuò)義突變。

　　主要結(jié)果

　　研究顯示，左側(cè)結(jié)直腸癌三個(gè)不同部位腫瘤之間的分子改變存在顯著差異，主要包括：

　　微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生率隨著腫瘤下移而有所下降，結(jié)腸脾區(qū)+降結(jié)腸（7%）→乙狀結(jié)腸（4%）→直腸（0.7%）。

　　結(jié)腸脾區(qū)+降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸癌中MGMT和TOPO1蛋白表達(dá)顯著低于直腸癌，而TOP2A蛋白表達(dá)明顯高于直腸癌。

　　與直腸癌相比，結(jié)腸脾區(qū)+降結(jié)腸癌中PIK3CA、BRAF、HNF1A、CTNNB1和GNAS基因突變頻率更高，而TP53和APC基因突變頻率低。

　　與乙狀結(jié)腸癌相比，結(jié)腸脾區(qū)+降結(jié)腸癌中BRAF和HNF1A基因突變頻率更高，而APC基因突變頻率低。

　　與乙狀結(jié)腸癌相比，直腸癌中TLE3、TOPO1、TUBB3和MGMT蛋白表達(dá)升高。

　　腫瘤中每百萬堿基中出現(xiàn)≥17個(gè)突變定義為存在腫瘤突變負(fù)荷。結(jié)腸脾區(qū)+降結(jié)腸癌與乙狀結(jié)腸和直腸癌相比突變負(fù)荷率更高（8.8%vs1.6%vs4.2%）。

　　左側(cè)結(jié)直腸癌三個(gè)亞組中，腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴PD-L1表達(dá)，以及HER2過表達(dá)/擴(kuò)增無明顯差異。

　　左側(cè)結(jié)直腸癌三個(gè)亞組中，腫瘤突變負(fù)荷都與微衛(wèi)星不穩(wěn)定相關(guān)。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，起源于右側(cè)結(jié)直腸的腫瘤與左側(cè)結(jié)腸和直腸相比，也存在較大的分子差異：

　　微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生率從結(jié)腸右側(cè)到左側(cè)有顯著變化，右半結(jié)腸（22%）→降結(jié)腸（7%）→直腸（1%）。

　　與右側(cè)結(jié)腸癌相比，直腸癌中HER2擴(kuò)增更為常見（1.3%vs5.4%）。

　　與右側(cè)結(jié)腸癌相比，直腸癌中MGMT、TOPO1、和TUBB3蛋白升高，而EGFR、TS和PD-1蛋白表達(dá)降低。

　　與右側(cè)結(jié)腸癌相比，直腸癌中TP53和APC基因突變頻率更高，而PIK3CA、BRAF、CTNNB1、BRCA1、PTEN和ATM基因突變頻率低。

　　結(jié)語(yǔ)

　　該研究在較大的樣本量基礎(chǔ)上探索了結(jié)直腸癌“左”和“右”問題潛在的分子生物學(xué)特點(diǎn)，提示直腸癌與左側(cè)結(jié)腸癌相比，具有不同的分子變化特征。

　　原發(fā)腫瘤部位在左側(cè)或右側(cè)應(yīng)成為今后結(jié)直腸癌臨床研究必需考量的分層因素，但現(xiàn)在的數(shù)據(jù)還不足以將直腸和左側(cè)結(jié)腸區(qū)分對(duì)待。

　　結(jié)直腸癌“左”和“右”的差異似乎沒有明確清晰的界限，更多可能是一種從右到左連續(xù)性的變化。