在過去的十年里，質(zhì)子泵抑制劑已成為人們普遍使用的藥物之一，廣泛用于酸相關(guān)性疾病的治療。但新的研究表明，PPIs的使用與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，專家建議除非有明確的適應(yīng)癥，否則應(yīng)避免使用這些藥物。

　　一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）——廣泛用于減少胃酸和治療胃灼熱——與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

　　PPIs存在心血管安全問題？

　　在2016年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議上呈現(xiàn)的這項(xiàng)丹麥全國(guó)觀察性研究顯示，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加與所有被觀察的4種PPIs存在劑量相關(guān)關(guān)系，但應(yīng)用組胺-2（H2）阻滯劑并無風(fēng)險(xiǎn)增加，這種藥物也用于治療相似的適應(yīng)癥。

　　主要研究者ThomasSehested指出，他們的發(fā)現(xiàn)增加了新的證據(jù)表明PPIs與心腦血管疾病之間存在關(guān)聯(lián)。臨床前研究已經(jīng)表明PPIs能夠減少導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的一氧化氮的產(chǎn)生，而且一些觀察性臨床研究也把這些藥物的使用與心腦血管疾病聯(lián)系起來。“但據(jù)我們所知，這是首個(gè)觀察PPI藥物對(duì)缺血性卒中影響的研究。”

　　“由于這些結(jié)果來自觀察性研究且研究尚未發(fā)表，因此應(yīng)被視為初步結(jié)果。但我認(rèn)為我們可以說這項(xiàng)研究增加了質(zhì)疑PPIs存在心腦血管安全問題的證據(jù)。”不過，如果確實(shí)存在，這些證據(jù)也不足以支持停止使用PPI藥物。

　　“然而，我們應(yīng)建議患者避免使用這些藥物，除非有明確的適應(yīng)癥。許多人盡管不必要但也在服用或不需要服用卻仍在長(zhǎng)期服用這些藥物。而且也應(yīng)該敦促醫(yī)生觀察正在服用PPIs的患者，了解患者服用這些藥物的原因并考慮是否真正需要或者服用較低劑量。”

　　在許多國(guó)家PPIs都可以在藥店直接購(gòu)買，許多患者也都不仔細(xì)閱讀說明書就使用，這很是令人擔(dān)心。

　　卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志物？

　　針對(duì)這項(xiàng)研究，DavidA.Johnson（弗吉尼亞州東部醫(yī)學(xué)院）評(píng)論稱，PPIs更可能是風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志物，而不是心血管或神經(jīng)血管不良結(jié)局的直接原因。

　　所有表明PPIs有心血管損害的證據(jù)都來自觀察性研究，但在一項(xiàng)隨機(jī)/傾向性評(píng)分－匹配人群中沒有觀察到臨床顯著影響。（OpenHeart.2015；2：e000248）“這提示PPIs相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可能取決于選擇偏倚和不同患者的基線特征。”

　　動(dòng)物研究顯示PPIs通過減少一氧化氮的合成可能會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂，但一項(xiàng)在健康受試者和冠心病患者中開展的開放標(biāo)簽交叉試點(diǎn)研究表明，PPI使用并不能顯著影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。（VascMed.2015；20：309-316）

　　“在適當(dāng)?shù)那闆r下，臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮使用PPIs減少患者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，而不用考慮增加心血管或缺血性不良結(jié)局。”他總結(jié)道。

　　在過去的十年里，PPIs的處方迅速增加，且PPI的使用率在普通人群中也非常高，但很多患者即使沒有明確的指征也在服用這些藥物。

　　研究概述

　　在這項(xiàng)研究中，研究者利用丹麥全國(guó)登記庫(kù)觀察1997－2012年間所有進(jìn)行選擇性胃鏡檢查的患者（>30歲），排除基線時(shí)伴有心血管疾病史的患者。研究共納入244，679例受試者，平均年齡57歲。約44%的處方中包括PPI。隨訪期間發(fā)生9489例（3.9%）首次卒中事件。結(jié)果顯示：

　　PPI使用者和非使用者每10，000人年的粗卒中發(fā)生率分別為88.8vs55.7。

　　在調(diào)整了年齡、性別、房顫、高血壓、糖尿病、心衰、消化性潰瘍、癌癥、慢性腎病和非甾體類抗炎藥后，當(dāng)前使用PPI與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加20%相關(guān)，發(fā)生率比值比（IRR）為1.19（95%置信區(qū)間[CI]，1.14-1.24；P<.0001）。

　　H2受體拮抗劑與卒中風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，IRR為1.05（95%CI，0.88-1.23；P=.60）。

　　在進(jìn)一步的觀察中，PPI使用與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的劑量反應(yīng)關(guān)系明顯存在于所有4種PPIs中。在使用最高劑量時(shí)，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加為蘭索拉唑的33%至泮托拉唑的79%。

　　“雖然這項(xiàng)觀察性研究不能證明因果關(guān)系，但我認(rèn)為這些劑量反應(yīng)強(qiáng)調(diào)了我們的結(jié)果。我們沒有發(fā)現(xiàn)低劑量有任何風(fēng)險(xiǎn)增加。風(fēng)險(xiǎn)從中度劑量開始增加，但大多數(shù)服用這些藥物的患者都在接受中度或更高劑量的治療。”

　　H2阻滯劑對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)沒有影響的發(fā)現(xiàn)也強(qiáng)調(diào)了我們的結(jié)果。Sehested解釋稱，“H2阻滯劑的研究結(jié)果降低了疾病指征相關(guān)混雜因素的可能。如果卒中風(fēng)險(xiǎn)增加與指征相關(guān)，那么H2阻滯劑也可能會(huì)存在。”

　　這項(xiàng)研究沒有納入已有心血管疾病的患者。理論上講，這組人群的風(fēng)險(xiǎn)更高，但基于這些數(shù)據(jù)不能得出任何結(jié)論。

　　他補(bǔ)充道，進(jìn)一步的分析應(yīng)該觀察絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。“截至目前我們只報(bào)道了卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的增加。這些研究人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)較低，因此我們需要了解絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加。這將是進(jìn)一步分析的主要內(nèi)容。”