當?shù)貢r間12月6日至12月10日，2016年底世界乳腺癌領(lǐng)域最重要的國際會議——圣安東尼奧乳腺癌會議在美國召開。12月7日全體大會上，研究者口頭報告了雌激素治療抵抗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌全基因組測序和轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果。

　　隨著乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物不斷取得進步，伴隨而來的獲得性耐藥問題也日益明顯。復發(fā)轉(zhuǎn)移性雌激素受體陽性乳腺癌的基因組變化在不同的原發(fā)腫瘤中差異較大，是產(chǎn)生耐藥的重要原因。耐藥后乳腺癌患者的可選治療策略并不多，因此，理解耐藥的分子機制對改善內(nèi)分泌治療至關(guān)重要。

　　研究內(nèi)容

　　研究采用兩種二代測序（NGS）技術(shù)：全外顯子測序（WES）用于檢測腫瘤和胚系突變，轉(zhuǎn)錄組測序（RAN-seq）用于分析腫瘤的RNA表達。突變檢測包括點突變、插入/缺失、異位、拷貝數(shù)變化、基因表達異常等。收集患者的臨床病例參數(shù)，并將其與基因信息關(guān)聯(lián)。

　　轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織標本來自88例對一種或一種以上激素治療耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中有27例患者有治療前的初始標本和治療后（他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、氟維司群）的耐藥標本。

　　WES測序結(jié)果顯示，在未治療的雌激素受體陽性乳腺癌標本中，ESR1、ERBB2和RB1基因突變的發(fā)生率有較大差異，ESR1突變占19.3%（n=17），CCND1擴增占59.1%（n=52），MAP2K4雙等位基因失活占15.9%（n=14）。

　　與初始腫瘤標本相比，來自同一個患者的獲得性耐藥后腫瘤標本有一些新的基因突變出現(xiàn)，包括ESR1、ERBB2、PIK3CA、PTEN、RB1、AKT1等。其中有一些如TP53、GATA3、PIK3CA、AKT1和KRAS與原發(fā)腫瘤關(guān)系更為密切。

　　對轉(zhuǎn)移性標本轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)的初步分析可以將個體化耐藥機制進行分類，并納入到更大的耐藥模型中。研究者指出，部分基因突變可能涉及到乳腺癌治療抵抗：ESR1與芳香化酶抑制劑，ERBB2與雌激素受體靶向藥，RB1與內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑，相關(guān)領(lǐng)域的研究正在進行中。

　　深入分子層面

　　上述研究結(jié)果顯示出轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織分子檢測的重要性。腫瘤組織生長是動態(tài)進化的，轉(zhuǎn)移灶雖然是從原發(fā)灶而來，但內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生了變化。針對復發(fā)轉(zhuǎn)移疾病的治療要考慮到這些復雜因素，并在臨床試驗和新藥探索上朝這方面努力。

　　基因測序給出的突變結(jié)果很多，但評價這些突變的重要性是一項挑戰(zhàn)。在檢測對象上，除了全基因組外，轉(zhuǎn)錄組分析也能提供有價值的信息。對乳腺癌耐藥來說，腫瘤進化出耐藥可通過DNA突變以外的途徑，比如表觀遺傳學，這就需要在轉(zhuǎn)錄層面進行檢測。

　　結(jié)語

　　原發(fā)腫瘤的分子特點部分決定了轉(zhuǎn)移的潛能；而轉(zhuǎn)移腫瘤又因外部治療和內(nèi)部環(huán)境的變化，出現(xiàn)了獨有的分子特點。對于晚期乳腺癌而言，控制、監(jiān)測轉(zhuǎn)移病變和逆轉(zhuǎn)耐藥是延長生存的主要方向。

　　2016SABCS上公布這項乳腺癌基因檢測研究是更為龐大計劃“耐藥圖譜”的一部分，現(xiàn)在Dana-Farber精準醫(yī)療癌癥中心已經(jīng)收集了超過250個標本，同時還每2個月采集一次患者的血液樣本，未來晚期乳腺癌的時空變化有望得到更好的闡釋。