在11月11日-15日波士頓召開(kāi)的美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD2016）上，強(qiáng)生全方位展示了自己的在研乙肝產(chǎn)品，包括衣殼蛋白抑制劑、RNA干擾療法、TLR7激動(dòng)劑、DNA疫苗，以及針對(duì)這些潛力藥物開(kāi)發(fā)的LUNAR脂質(zhì)體遞送技術(shù)。

　　圍繞功能性治愈乙肝這一目標(biāo)，強(qiáng)生的研發(fā)管線里已經(jīng)悄然填充了多種不同作用機(jī)制的在研藥物。強(qiáng)生希望通過(guò)這些藥物組合，再次帶來(lái)類似顛覆HIV和HCV臨床治療的革命性乙肝療法。

　　強(qiáng)生的很多在研乙肝產(chǎn)品和技術(shù)都是過(guò)去兩年借助外部交易獲得的，包括2014年以17.5億美元收購(gòu)Alios生物制藥公司。

　　楊森感染性疾病和疫苗全球研發(fā)負(fù)責(zé)人LawrenceBlatt在AASLD2016大會(huì)上接受采訪時(shí)表示：“目前有兩個(gè)衣殼蛋白抑制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快，分別是去年11月從Novira買來(lái)的NVR3-778以及內(nèi)部研發(fā)的JNJ-56136379，不過(guò)楊森目前正在全力把自己內(nèi)部開(kāi)發(fā)的下一代HBV組合療法推向臨床。”

　　“我們正在努力把更多的前期藥物推進(jìn)至臨床階段，這樣我們就可以綜合考察這些藥物在各種組合下的療效。我們的計(jì)劃是2018年拿到多個(gè)衣殼蛋白抑制劑和首個(gè)siRNA療法的積極數(shù)據(jù)，并對(duì)這些藥物進(jìn)行組合研究。”

　　與丙肝完全不同的挑戰(zhàn)

　　丙肝目前已經(jīng)可以使用直接抗病毒藥物在8~24周實(shí)現(xiàn)治愈，盡管大多數(shù)臨床醫(yī)師都認(rèn)為乙肝比丙肝更難治愈，但Blatt堅(jiān)稱強(qiáng)生的終極目標(biāo)是為乙肝患者提供功能性治愈的療法

　　“治愈乙肝是我們的奮斗目標(biāo)，我們所指的“治愈”是指功能性治愈，因?yàn)槲覀円膊淮_定能否徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)的乙肝病毒，但是如果我們能夠徹底清除共價(jià)閉合環(huán)狀DNA分子（cccDNA）和病毒復(fù)制，我們就可以阻斷下游的乙肝病毒效應(yīng)，避免疾病進(jìn)展成肝纖維化，甚至更嚴(yán)重的肝癌和終末期肝病。”

　　“你可能會(huì)知道HCV和HBV都能感染肝臟細(xì)胞，都能帶來(lái)嚴(yán)重的肝臟不良結(jié)局，但實(shí)際上這是兩種完全不同的病毒，并很有太大的關(guān)系。HCV是一種RNA病毒，不會(huì)聚合形成DNA雙鏈，我們可以針對(duì)性地開(kāi)發(fā)出治愈療法。但是HBV是一類功能更復(fù)雜的DNA病毒，治療起來(lái)也更困難。”

　　衣殼蛋白抑制劑

　　NVR3-778是強(qiáng)生從Novira買來(lái)的衣殼蛋白抑制劑，通過(guò)靶向作用于乙肝病毒核心蛋白顯示抗HBV活性，強(qiáng)生在此次大會(huì)上公布了NVR3-778在一天給藥一次或兩次的情況下在健康志愿者和HBV感染者中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

　　乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)錄的前基因組RNA需要被包裹在衣殼蛋白中才能促發(fā)后續(xù)逆轉(zhuǎn)錄，病毒成熟和分泌。而衣殼蛋白抑制劑使HBV衣殼發(fā)生錯(cuò)誤的裝配，最終導(dǎo)致病毒無(wú)法復(fù)制和傳播。

　　“核苷（酸）類藥物阻礙了HBVDNA鏈的合成發(fā)揮抗病毒作用，而我們?cè)趪L試通過(guò)干擾衣殼組裝治療HBV。”Blatt說(shuō)道，“注意，我這里沒(méi)有說(shuō)抑制，因?yàn)橐職そM裝過(guò)程仍然會(huì)發(fā)生，但是卻在發(fā)生不正確的組裝，病毒核酸并沒(méi)有被包裹在衣殼蛋白中，從而影響病毒復(fù)制和感染周邊細(xì)胞。如果這個(gè)干擾很徹底，就能完全抑制乙肝病毒的復(fù)制。”

　　NVR3-778是一個(gè)首創(chuàng)性分子，研究表明，該藥單用時(shí)能同時(shí)影響病毒復(fù)制和HBVRNA水平。Blatt強(qiáng)調(diào)說(shuō)，這一點(diǎn)很重要，這意味著NVR3-778不僅能降低HBVDNA，還能降低HBVRNA，而目前的治療主要抑制HBVRNA逆轉(zhuǎn)錄為HBVDNA，能顯著降低DNA水平，但RNA水平卻不受影響。

　　“核衣殼抑制劑能顯著降低HBVRNA水平，從而阻斷以RNA為模板合成更多DNA的過(guò)程，從另一個(gè)不同的步驟抑制了病毒復(fù)制周期。這一復(fù)制周期在我們?cè)?jīng)發(fā)表過(guò)的一篇文章里有詳細(xì)描述，這不僅對(duì)于藥物研發(fā)有著重要意義，同時(shí)也有助于我們理解HBV的生命周期。”Blatt解釋道。

　　強(qiáng)生此次還展示了JNJ-379，公司正在開(kāi)發(fā)的另一個(gè)核衣殼抑制劑，在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK數(shù)據(jù)。在臨床前研究中，JNJ-379能防止原代人類肝細(xì)胞感染HBV。

　　Blatt認(rèn)為，JNJ-379的數(shù)據(jù)“數(shù)十倍”優(yōu)于NVR3-778，該藥物或能影響前基因組RNA，而前基因組RNA正是病毒逆轉(zhuǎn)錄的模板。如果能夠徹底影響衣殼組裝過(guò)程，就能耗盡前基因組RNA，最終導(dǎo)cccDNA水平降低，使乙肝治愈成為可能。

　　RNA干擾療法（si-RNA）

　　強(qiáng)生2015年與Arcturus公司達(dá)成了合作，從后者引進(jìn)了通過(guò)整合3個(gè)不同探針進(jìn)而能夠覆蓋HBV全基因組的siRNA候選藥物和LUNAR藥物遞送技術(shù)。

　　Blatt表示：“LUNAR技術(shù)有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)，一是有效負(fù)載量比較大，允許一次遞送3個(gè)獨(dú)立的siRNA。第二，所用脂質(zhì)體是可生物降解的，可有效減少脂質(zhì)體常見(jiàn)的肝臟毒性。

　　HBV的DNA分子在聚合的時(shí)候是被截短的，我們使用3個(gè)獨(dú)立的siRNA作用于截短的HBV全基因組，包括共價(jià)閉合環(huán)狀的DNA（cccDNA）以及完整的DNA，可以保證100%覆蓋所有的HBV基因型和變種。”

　　Blatt表示：“強(qiáng)生計(jì)劃2017年將其siRNA候選藥物推進(jìn)至臨床階段，屆時(shí)，強(qiáng)生將是唯一一家擁有覆蓋HBV全基因組技術(shù)的公司。”

　　免疫療法

　　強(qiáng)生2015年與IchorMedicalSystems達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)用于治療乙肝的DNA疫苗。利用TriGrid特殊的電轉(zhuǎn)系統(tǒng)，通過(guò)電脈沖將DNA輸送進(jìn)入皮膚表皮細(xì)胞。在這些細(xì)胞內(nèi)，HBV抗原被表達(dá)和分泌進(jìn)而啟動(dòng)人體免疫反應(yīng)。目前該疫苗還處于臨床前研究階段。

　　TLR7激動(dòng)劑是HBV免疫治療德另一個(gè)熱點(diǎn)，該類藥物能夠誘導(dǎo)干擾素應(yīng)答，產(chǎn)生廣泛的免疫保護(hù)。是HBV免疫治療新策略，強(qiáng)生在該領(lǐng)域也進(jìn)行了布局。

　　最后，Blatt表示，強(qiáng)生希望利用乙肝疫苗抗原啟動(dòng)HBV特異性的T細(xì)胞反應(yīng)，另外TLR7激動(dòng)劑刺激人體產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，同時(shí)結(jié)合siRNA干擾療法和衣殼蛋白抑制劑，從各方面進(jìn)行努力實(shí)現(xiàn)乙肝治愈。