乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)受體表達(dá)水平不同分為4個(gè)亞型，其中HER2過表達(dá)亞型約占20-30%，這類亞型乳腺癌表現(xiàn)更為兇險(xiǎn)。

　　抗HER2靶向治療的出現(xiàn)顯著提高了這類患者的預(yù)后，開啟了乳腺癌靶向治療的時(shí)代，而這一重大突破離不開美國加州大學(xué)洛杉磯分校DennisSlamon教授的卓越貢獻(xiàn)。

　　盡管如今我們對(duì)HER2基因和赫賽汀并不陌生，但它的上市卻是一個(gè)驚心動(dòng)魄的故事。

　　烏爾里希、Slamon教授與HER2基因

　　1984年任職于基因泰克公司的德國科學(xué)家烏爾里希（Ullrich）發(fā)現(xiàn)了HER2基因，但面對(duì)HER2基因，基因泰克公司卻一臉茫然，不知道要怎么用。

　　1986年夏天，在加州大學(xué)洛杉磯分校的一場研討會(huì)上，烏爾里希講述了分離HER2的故事，Slamon教授聽了后認(rèn)為殺死致癌基因或許是解決問題的辦法。

　　他與烏爾里希達(dá)成協(xié)議：烏爾里希送給Slamon教授HER2的DNA探針，Slamon教授測(cè)試自己樣品的HER2活躍性，從而在致癌基因和人類癌癥之間的鴻溝上架起橋梁。

　　數(shù)月后，Slamon教授在乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)了HER2的高度擴(kuò)增，但并非所有的乳腺癌都如此。

　　HER2基因擴(kuò)增的乳腺腫瘤往往更兇猛、更易轉(zhuǎn)移、更容易致死，HER2擴(kuò)增標(biāo)記的腫瘤預(yù)后最差。

　　于是烏爾里希走進(jìn)了基因泰克公司的免疫部門，尋找能關(guān)閉HER2的抗體蛋白質(zhì)。

　　第一次動(dòng)物試驗(yàn)

　　同時(shí)，Slamon教授進(jìn)行了另一個(gè)HER2表達(dá)癌癥的重要實(shí)驗(yàn)，他把這些癌細(xì)胞植入小鼠。結(jié)果癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)爆發(fā)形成了轉(zhuǎn)移性腫瘤，重現(xiàn)了入侵性的人類癌癥。

　　1988年，基因泰克免疫部門成功生產(chǎn)了一種能結(jié)合和滅活HER2的鼠抗體。

　　Slamon教授用這種抗體治療培養(yǎng)皿中HER2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，結(jié)果細(xì)胞停止生長，并且消退、死亡。

　　更令人驚喜的是，當(dāng)他把Her-2抗體注射給體內(nèi)有腫瘤的活小鼠時(shí)，腫瘤也消失了，這是Slamon教授和烏爾里希所期望的最完美的結(jié)果。

　　面臨一次又一次的挫折

　　可是沒想到，HER2藥物研發(fā)開始面臨了一次又一次的挫折。

　　失去基因泰克公司的支持

　　當(dāng)時(shí)，很多制藥公司試圖利用關(guān)于癌細(xì)胞的生長機(jī)制的有限知識(shí)去開發(fā)藥物，然而，這些藥物不加區(qū)分地同時(shí)毒害癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，不出所料，所有的藥物都在臨床試驗(yàn)中遭到了慘敗。

　　而Slamon教授等人致力于尋找致癌基因和它的靶向抗體，這種研究更為復(fù)雜和具體，基因泰克公司擔(dān)心這種資金投入若失敗會(huì)耗盡公司的財(cái)力，于是撤回了大部分的研究經(jīng)費(fèi)。

　　烏爾里?；倚牡仉x開了基因泰克公司，Slamon醫(yī)生陷入了孤軍奮戰(zhàn)的境地，在基因科技公司飽受白眼。但他繼續(xù)死纏爛打，使盡渾身解數(shù)，動(dòng)用各種資源和關(guān)系終于說服了公司組建一個(gè)小的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)，推動(dòng)HER2項(xiàng)目的進(jìn)展。

　　1990年夏天，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)完成了人源化的HER2抗體，成員們決定為HER2抗體藥物起一個(gè)名字：赫賽Herceptin——融合了HER2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）這3個(gè)英文單詞。

　　歷經(jīng)艱辛的赫賽汀終于問世，然而悲劇的是，基因泰克公司對(duì)于這一項(xiàng)目的積極性依然提不起來，甚至停止了經(jīng)費(fèi)贊助。

　　臨床試驗(yàn)的不順利

　　Slamon教授的想法與基因泰克公司不一樣，無論有多少困難，他都想把臨床試驗(yàn)推進(jìn)下去。幾經(jīng)波折，Slamon教授得到了慈善家LillyTartikof和RonaldPerelman的資助，他開始尋找能夠參加臨床試驗(yàn)的患者。

　　有位叫芭芭拉？布拉德菲爾德的乳腺癌患者，經(jīng)樣本分析后發(fā)現(xiàn)，她的腫瘤全是由HER2表達(dá)帶來的。最后包括芭芭拉在內(nèi)共37人參加了Slamon教授的I期臨床試驗(yàn)。

　　但是，除了芭芭拉以外，很多患者的治療效果并不理想，有的患者去世了，有的患者腫瘤大小保持不變或只是骨痛減輕。最后只剩下五個(gè)人能繼續(xù)完成II期試驗(yàn)。

　　而由于患者脫離太多，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)并未達(dá)到，Slamon教授不得不面對(duì)幾近失敗結(jié)果。

　　分水嶺事件——納爾遜之死

　　雖然臨床實(shí)驗(yàn)不順利，但是，芭芭拉的治療效果卻非常好。這一消息不脛而走，乳腺癌患者支持團(tuán)體掀起了一陣對(duì)赫賽汀的狂熱炒作和希望。

　　乳腺癌活動(dòng)家去敲基因泰克公司的大門，要求“特許使用治療”，敦促基因泰克公司發(fā)放試驗(yàn)階段的藥物給“無其他療法可救的HER2陽性婦女”。

　　但是，赫賽汀尚未被批準(zhǔn)，基因泰克公司不想冒險(xiǎn)把未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物提供給患者。

　　一位名叫納爾遜的婦科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)自己患有乳腺癌后，也申請(qǐng)“特許使用治療”，但基因泰克公司堅(jiān)持認(rèn)為，只要沒有確定她有HER2，就不能讓她獲得赫賽汀。

　　納爾遜在乳腺癌紡織協(xié)會(huì)的幫助下，在一年之后終于測(cè)試其腫瘤是HER2陽性，然而消息來得太晚，納爾遜尚未用到赫賽汀就已經(jīng)告別人世。

　　納爾遜事件后，在全國乳腺癌聯(lián)盟（NBCC）的幫助下，基因泰克公司發(fā)起了三個(gè)獨(dú)立的III期臨床試驗(yàn)來測(cè)試赫賽汀的效果。

　　這三個(gè)試驗(yàn)中最關(guān)鍵的是標(biāo)為“648”的試驗(yàn)，它對(duì)新診出罹患轉(zhuǎn)移性乳腺癌的婦女進(jìn)行了隨機(jī)的分配——只進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療與化療結(jié)合赫賽汀治療的對(duì)照試驗(yàn)。

　　赫賽汀終于獲批上市

　　1998年5月，美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（ASCO）的第34次會(huì)議上，基因泰克公司公布試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Slamon教授被提名為壓軸的發(fā)言者介紹臨床的進(jìn)展。

　　在關(guān)鍵的648研究中，赫賽汀使一半腫瘤患者的腫瘤縮小了，而在對(duì)照組，只有1/3的婦女腫瘤縮小。乳腺癌的病程進(jìn)展延遲了4到7.5個(gè)月。

　　在那些對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的阿霉素和環(huán)磷酰胺方案發(fā)生嚴(yán)重抗藥性的腫瘤患者身上，醫(yī)療成效最為顯著：赫賽汀和紫杉醇聯(lián)合反應(yīng)率增加了近50％。

　　1998年9月，美國FDA批準(zhǔn)了赫賽汀上市。Slamon教授及所有人的努力終于得到了回報(bào)。因?yàn)镾lamon教授在HER2領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)，他不光獲得了多項(xiàng)腫瘤界大獎(jiǎng)，也被多次提名為“諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”的候選人。

　　而在中國，2002年赫賽汀獲批用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，隨后在2008年獲批用于HER2陽性乳腺癌的術(shù)后輔助治療。

　　盡管赫賽汀在中國上市已有近15個(gè)年頭，但女性乳腺癌患者的規(guī)范化治療現(xiàn)狀不盡如人意。

　　去年一項(xiàng)全國多中心調(diào)研顯示：中國I-III期HER2陽性乳腺癌（新）輔助治療，各省份的HER2靶向治療率存在很大差異，醫(yī)保城市靶向治療率為57%，非醫(yī)保城市靶向治療率僅28%。

　　可見，乳腺癌HER2靶向治療之路仍然任重道遠(yuǎn)。

　　為了紀(jì)念Slamon教授做出的貢獻(xiàn)，2008年，一部講述了在1988年至1996年的8年時(shí)間中，Slamon教授開發(fā)赫賽汀的故事的電影——《LivingProof（生死證明）》在美國上映。

　　LivingProof電影海報(bào)

　　在影片的最后，Slamon教授在操場上奔跑著，身旁是為他不斷加油吶喊的乳腺癌患者和支持他的親人。他的奔跑仿佛在證明：科學(xué)，從不止步。

　　在人類與腫瘤抗?fàn)幍牡缆飞?，有隨處可見的荊棘，許多人因此而倒下，但堅(jiān)持總會(huì)讓人看到希望甚至奇跡。

　　感謝那些抗癌道路上做出犧牲的人：那些直面死亡的患者們，那些百折不撓的科學(xué)家，那些奉獻(xiàn)愛心的慈善家們。