肝纖維化是肝臟面對慢性損傷的一種成瘢痕反應(yīng)，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)的過度積累。如果繼續(xù)惡化，肝纖維化可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝癌。肝星形細(xì)胞（hepaticstellatecell）的活化和向肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）的轉(zhuǎn)化是肝纖維化發(fā)生中的關(guān)鍵步驟。肝星形細(xì)胞的這一變化是其內(nèi)部兩個相互對立的信號通路——促成纖維的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）通路和抗成纖維的干擾素γ（IFN-γ）通路——之間失衡的結(jié)果。

　　在靜息狀態(tài)下，這兩種通路之間可以相互平衡，肝星形細(xì)胞的主要功能為調(diào)控視黃醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。在活化狀態(tài)下，TGF-β通路過度活化，而IFN-γ通路受到抑制。事實(shí)上，上述兩種通路之間還存在著相互作用，IFN-γ通路已被發(fā)現(xiàn)可通過引發(fā)Smad7的活化以抑制TGF-β通路，而后者顯然不是肝纖維化發(fā)生狀態(tài)下處于主導(dǎo)地位的相互作用。

　　最近，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副院長徐強(qiáng)教授、吳旭東副教授和吳雪豐博士等的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了TGF-β和IFN-γ通路之間的另一種相互作用——TGF-β通路通過激發(fā)CUGBP1蛋白的表達(dá)以抑制IFN-γ通路，并揭示了阻斷這一肝纖維化潛在治療靶點(diǎn)的有效手段。他們的成果發(fā)表在近期的Nature子刊《NatureCommunications》上。

　　CUGBP1蛋白本身的功能在于調(diào)控pre-mRNA的剪切。對肝纖維化患者的樣品分析顯示，病情越惡化，肝纖維化樣品中CUGBP1的水平就越高。在肝星形細(xì)胞中，TGF-β被發(fā)現(xiàn)通過p38MAPK/ATF-2信號通路激發(fā)了CUGBP1的表達(dá)，而CUGBP1則可結(jié)合IFN-γmRNA3‘端的富含GU序列元件（GRE），促使IFN-γmRNA降解，從而抑制抗成纖維的IFN-γ通路。同時，CUGBP1還會激發(fā)α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達(dá)，而α-SMA則是肌成纖維細(xì)胞形成的重要標(biāo)志。如果將CUGBP1的表達(dá)敲低，肝星形細(xì)胞的活化和α-SMA表達(dá)則會被抑制。

　　有沒有辦法阻斷CUGBP1的活性，以用于肝纖維化的治療呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，提取自蕓香科植物白鮮皮的小分子梣酮（fraxinellone）能夠達(dá)到這一效果。在肝星形細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，梣酮被發(fā)現(xiàn)能夠顯著降低CUGBP1的表達(dá)，抑制細(xì)胞的活化。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，梣酮可有效遏制由膽管結(jié)扎或氯仿引發(fā)的肝纖維化。同時，以病毒或脂質(zhì)體載體導(dǎo)入CUGBP1RNAi同樣可緩解小鼠的肝纖維化病情，而導(dǎo)入CUGBP1的過表達(dá)載體則會使病情惡化，并抵消梣酮的作用。

　　這一研究揭示了CUGBP1在導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生的肝星形細(xì)胞異?；罨^程中的關(guān)鍵作用，后者可促使TGF-β和IFN-γ通路之間的失衡。目前，人們一直還沒有找到能很好地抑制肝星形細(xì)胞異?；罨姆椒?。盡管不少小分子已被發(fā)現(xiàn)可引發(fā)肝星形細(xì)胞的凋亡，然而這種潛在的療法卻會將肝星形細(xì)胞的正常功能也一并阻斷，從而帶來不良的副作用。相比之下，通過像梣酮這樣的小分子扭轉(zhuǎn)TGF-β和IFN-γ通路之間在病理狀態(tài)下的失衡，同時保留正常的肝星形細(xì)胞，也許是更優(yōu)的肝纖維化治療思路。