在糖代謝方面，癌細(xì)胞有著一個(gè)不同于正常細(xì)胞的“嗜好”，那就是大多主要依靠糖酵解合成ATP，而不是氧化磷酸化。其中，乳酸脫氫酶A（LDHA）發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它可將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，使其不能參與三羧酸循環(huán)以及氧化磷酸化過程。與此相符的是，LDHA在多種腫瘤中表達(dá)量偏高，而且經(jīng)常是腫瘤中LDHA表達(dá)量越高，患者的存活率越低。此外，在多種小鼠腫瘤模型中，LDHA基因的敲除可顯著抑制腫瘤生長。因此，開發(fā)靶向LDHA的藥物成為了一種具有潛力的研發(fā)方向。然而，人們至今尚未開發(fā)出可在體內(nèi)有效抑制LDHA活性的藥物。

　　最近，基因泰克和藥明康德的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種在體外和體內(nèi)條件下均可有效抑制LDHA活性的小分子GNE-140，且后者還能與氧化磷酸化抑制劑苯乙雙胍（phenformin）等藥物對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生合成致死效應(yīng)。不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)了能有力應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞對(duì)GNE-140產(chǎn)生抗性的方法。這一成果發(fā)表于近期的Nature子刊《NatureChemicalBiology》上。

　　研究人員從含有近200萬種小分子的庫中進(jìn)行了LDHA抑制劑的高通量篩選，并對(duì)初步篩出的先導(dǎo)化合物進(jìn)行改造，得到了具有更高LDHA活性抑制能力的GNE-140。結(jié)構(gòu)分析顯示，GNE-140可結(jié)合到LDHA上的活性位點(diǎn)。

　　在對(duì)MIAPaCa-2胰腺癌細(xì)胞系進(jìn)行的試驗(yàn)中，GNE-140可顯著抑制癌細(xì)胞的增殖和乳酸生成，而較長時(shí)間的處理則可導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。進(jìn)一步的分析顯示，GNE-140使得癌細(xì)胞中丙酮酸及其上游的糖酵解代謝通路組分的水平升高，而這些組分則更多地進(jìn)入了除三羧酸循環(huán)之外的其他代謝途徑，轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)，包括甘油-3-磷酸、丙氨酸等。

　　為評(píng)估細(xì)胞毒性，研究人員對(duì)30種不同胰腺細(xì)胞系進(jìn)行了試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中4種對(duì)GNE-140敏感。原來，不同細(xì)胞對(duì)于糖代謝途徑的選擇有著不同的傾向，那些更加偏好糖酵解的細(xì)胞更容易被GNE-140抑制，而其他相對(duì)較多依賴于氧化磷酸化的細(xì)胞則對(duì)GNE-140具有一定抗性。所以，依賴糖酵解的胰腺癌細(xì)胞會(huì)被GNE-140抑制，而正常細(xì)胞對(duì)它并不敏感。

　　另一方面，如果長時(shí)間暴露于GNE-140，許多上述胰腺癌細(xì)胞中的AMPK信號(hào)通路會(huì)被激活，并通過該通路下游組分S6K激酶，使得細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)向氧化磷酸化途徑，減少對(duì)糖酵解的依賴，從而產(chǎn)生對(duì)GNE-140的抗性，盡管LDHA本身并未發(fā)生突變。有趣的是，即便隨后將GNE-140移除，癌細(xì)胞產(chǎn)生出的這種抗性似乎可以長期保持。這時(shí)，如果在GNE-140的基礎(chǔ)上，再加入苯乙雙胍或者S6K抑制劑（PF4708671），上述藥物的殺傷效果則會(huì)相互疊加，達(dá)到對(duì)癌細(xì)胞合成致死的效果。

　　然而，GNE-140在體內(nèi)的抑癌效果卻受到了其穩(wěn)定性的限制。在將GNE-140施用于被植入MIAPaCa-2胰腺癌細(xì)胞的免疫缺陷小鼠后（劑量100-400mg/kg），其體內(nèi)的癌細(xì)胞只會(huì)短暫地受到影響（施用后一小時(shí)內(nèi)），表現(xiàn)出乳酸生成的減少和丙酮酸水平的升高等。隨著時(shí)間的推移，GNE-140會(huì)在體內(nèi)被很快的降解，因此不再能發(fā)揮作用，即便此時(shí)同時(shí)使用苯乙雙胍。不過，如果采用shRNA干擾的手段抑制LDHA，并再與苯乙雙胍聯(lián)用，則會(huì)起到良好的抑癌效果。

　　該研究揭示了一種新型的LDHA抑制劑GNE-140，并說明，若想讓LDHA抑制劑藥物在體內(nèi)成功發(fā)揮作用，就必需保證其具有足夠的體內(nèi)穩(wěn)定性。同時(shí)，LDHA抑制劑還可與靶向AMPK–S6K信號(hào)通路或氧化磷酸化過程的藥物聯(lián)用，達(dá)到對(duì)癌細(xì)胞合成致死的效果，這為LDHA抑制劑抗癌藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了一條新的方向。