近日，網(wǎng)上小道消息傳來一份“工藝核查”通知——《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝監(jiān)管的通知》而且還夾著一些PPT，這個(gè)從上個(gè)月末開始流傳的好像越來越真了，只是時(shí)間早晚的問題。估計(jì)對(duì)于不少企業(yè)來說這算是一個(gè)沉重的話題，一個(gè)不是秘密的秘密。

　　說起工藝核查，對(duì)于我們制藥人來說并不陌生，不是因?yàn)轱w檢，而是早在2007年08月10日就已經(jīng)開始的——《于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知（國(guó)食藥監(jiān)辦[2007]504號(hào)）》；第二次是2009年11月19日發(fā)布的——《關(guān)于加強(qiáng)基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見（國(guó)食藥監(jiān)安[2009]771號(hào)）》。這兩次核查經(jīng)歷過的都清楚，為了解決企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)工藝不一致的問題，只不過限定了范圍是注射劑和基本藥物。兩次核查應(yīng)該多多少少有效果，至少警醒了企業(yè)要注意生產(chǎn)工藝與注冊(cè)工藝一致性問題，至于經(jīng)歷過兩次核查的品種是否真的做到了生產(chǎn)工藝與注冊(cè)工藝一致，不知道國(guó)家局是否有摸底過……反正我是醉了……

　　這份流傳的通知第二條是要求藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是否一致，通知對(duì)核準(zhǔn)的工藝解釋是包括批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及批準(zhǔn)相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝。那么小編夢(mèng)中醉話有幾個(gè)疑問：

　　第一個(gè)問題再注冊(cè)申報(bào)的工藝不算核準(zhǔn)工藝范圍內(nèi)嗎，那么再注冊(cè)批件是不是意味著沒有意義了？是不是意味著此前部分企業(yè)利用再注冊(cè)機(jī)會(huì)把實(shí)際生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)正了（沒有走補(bǔ)充申請(qǐng)，只是利用再注冊(cè)直接提交了實(shí)際生產(chǎn)工藝）也得跑步回去重新報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)嗎。

　　第二個(gè)問題核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝如果由企業(yè)提供。

　　一是有多少企業(yè)提供得了批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝，記得好像不少產(chǎn)品都是80年代或者更早以前審批的，很多企業(yè)當(dāng)時(shí)是國(guó)企轉(zhuǎn)制過來，而且經(jīng)過好幾手的買賣了，還能找的出來當(dāng)時(shí)的申報(bào)工藝資料嗎，如果找不出來，那么此前兩次工藝核查企業(yè)是怎么提供，此外2002年到2006年那一段注冊(cè)報(bào)批亂象時(shí)期，申報(bào)資料亂象紛呈，倒賣資料，那時(shí)的工藝到底有多少能用于實(shí)際生產(chǎn)，不知道國(guó)家局是否摸底過。

　　二是就算企業(yè)提供了，審評(píng)專家和核查人員如何證明企業(yè)提供的就是原始申報(bào)工藝，不要告訴我動(dòng)態(tài)核查就能完全解決這個(gè)問題，記得好像國(guó)家局下發(fā)批件沒有核準(zhǔn)工藝附件，只有說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等附件，國(guó)家局就不怕企業(yè)提供的是修改后工藝嗎。

　　小編一直在想2002年到2006年那段時(shí)間的工藝不少都是有問題的，在注射劑和基本藥物處方工藝核查中到底多少企業(yè)通過當(dāng)時(shí)的補(bǔ)充申請(qǐng)將注冊(cè)工藝的問題解決；此外從開國(guó)到現(xiàn)在生產(chǎn)設(shè)備都換了好幾茬，有些企業(yè)都換了好幾茬老板和人員了，生產(chǎn)工藝能與注冊(cè)工藝一致嗎，阿彌陀佛，這是醉話。

　　三是企業(yè)當(dāng)年注冊(cè)時(shí)提供給了省局和國(guó)家局的申報(bào)資料，不知道省局和國(guó)家局是否還保存著，如果都沒了，或者部分沒了，那國(guó)家局和省局拿什么核查企業(yè)工藝，就憑企業(yè)的自查報(bào)告嗎，如果是這樣，好像回到了當(dāng)年注射劑和基本藥物處方工藝核查了。當(dāng)年那兩次核查不知道國(guó)家局滅了多少批文，還是說只有不到10%（瞎猜，別當(dāng)真）；假如省局和國(guó)家局都沒了當(dāng)初的申報(bào)資料，那么誰(shuí)能保證申報(bào)工藝真實(shí)性呀，這或許對(duì)于企業(yè)是一件好事，因?yàn)闆]人證明，那就自證吧，寫個(gè)真實(shí)性保證。

　　第三個(gè)問題記得飛行檢查中生產(chǎn)工藝與注冊(cè)工藝不一致的大部分是中成藥，那么此次工藝核查是不是要讓中藥企業(yè)血流成河……這么說吧，現(xiàn)在的氣候和10年前不一樣吧，中藥的原料是中藥材，不同產(chǎn)地的中藥材差別蠻大的，就算同一個(gè)地方不同年份也有差別吧，此外10年前的設(shè)備已經(jīng)淘汰了，新的設(shè)備，提取的收膏率也不一樣，這么一來中藥的工藝不一致好像比化藥更嚴(yán)重呀……別告訴我你還能拿著10年前的工藝用著自動(dòng)化設(shè)備來生產(chǎn)，這個(gè)現(xiàn)實(shí)問題誰(shuí)能解決呀……

　　第四個(gè)問題，也是小編入行以來一直納悶的：我們的藥典每五年都在升級(jí)，有些變化還蠻大，比如諾氟沙星膠囊溶出度溶出介質(zhì)從2005版的鹽酸溶液變更2010版的醋酸緩沖液，還有一些品種可能有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法提高，不知道那個(gè)時(shí)候有多少企業(yè)進(jìn)行工藝變更并提交了補(bǔ)充申請(qǐng)，畢竟檢測(cè)方法中關(guān)鍵部分改變對(duì)工藝要求就高了，查詢了國(guó)家局，諾氟沙星膠囊有687個(gè)注冊(cè)批件，可是如果全部企業(yè)還是按照舊工藝生產(chǎn)還能都合格嗎，那么沒提交補(bǔ)充申請(qǐng)的企業(yè)如果還能符合升級(jí)后藥典標(biāo)準(zhǔn)是不是有部分工藝存在那個(gè)呀？

　　第五個(gè)問題假如某個(gè)企業(yè)按照通知要求自查發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)在生產(chǎn)工藝和核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致，比如某片劑品種早期是用槽型混合機(jī)制軟材，顆粒機(jī)制粒，后來改成了高效濕法制粒機(jī)，忘了進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)，那么按照通知要求要進(jìn)行變更研究，可是呢槽型混合機(jī)早已經(jīng)報(bào)廢了，沒那么該企業(yè)是不是還得買一個(gè)槽型混合機(jī)來完成變更前后工藝研究呀然后報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)呀，還有比如原料藥供應(yīng)商變更，如果早期沒進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)備案，現(xiàn)在要重新研究嗎，然后天殺的原來供應(yīng)商已經(jīng)不生產(chǎn)了，甚至搞不好已經(jīng)申請(qǐng)撤銷批文了，這個(gè)找誰(shuí)來進(jìn)行變更前后研究呀……還有不少包衣產(chǎn)品難道包衣設(shè)備更新?lián)Q代了，包衣工藝還能和以前一樣的嗎，不一樣，如果沒有補(bǔ)充申請(qǐng)，是不是也得返回去研究呀，這個(gè)問題好像管得太寬了，但愿是這是醉話…………

　　第六個(gè)問題CDE和省局注冊(cè)處準(zhǔn)備好了接收企業(yè)這次工藝核查補(bǔ)充申請(qǐng)沒，不會(huì)又來一次大塞車，要知道企業(yè)不喜歡報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，有一小部分原因就是不知道得多長(zhǎng)時(shí)間才能拿到補(bǔ)充申請(qǐng)批件。

　　第七個(gè)問題部分企業(yè)生產(chǎn)工藝與注冊(cè)工藝不一致是由于出現(xiàn)過部分報(bào)批工藝資料被倒賣了，為了生存不得已報(bào)了假工藝上去，那么此次工藝核查如何保證企業(yè)工藝不至于泄漏……

　　第八個(gè)問題小編記得去年722臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查只核查了1622個(gè)品種呀，那么為什么本次工藝核查是全部品種，難道臨床核查試驗(yàn)數(shù)據(jù)以前就沒問題，臨床核查1622個(gè)品種固然讓不少藥企損失了數(shù)百萬(wàn)甚至上千萬(wàn)，但是對(duì)現(xiàn)有市場(chǎng)影響并不是太大，只是影響了未來一段時(shí)間而已。此次工藝核查如果成真了，是不是得影響到163823個(gè)注冊(cè)批文呀，這個(gè)影響是不是會(huì)直接把企業(yè)逼到墻角呀，會(huì)不會(huì)狗急跳墻呀。

　　第九個(gè)問題就是此外本次工藝核查國(guó)家局會(huì)開個(gè)“方便之門”嗎，比如坦白從寬、抗拒從嚴(yán)，還是坦白從寬，牢底坐穿，亦或是餓死膽小，撐死膽大，嚇?biāo)罌]膽，憋死不懂規(guī)矩的，或是核查從某年開始到某年的產(chǎn)品，其他既往不咎……