對于胰腺嚴重受損的糖尿病患者而言，目前他們主要通過皮下注射胰島素控制血糖水平。但是，由于皮下注射胰島素會引起局部不適，以及低血糖和高胰島素血癥，所以患者的治療依從性較差。目前，不管是政府、醫(yī)生，還是患者，都希望可以通過口服胰島素控制血糖?？诜葝u素不僅能夠解除患者對針頭的恐懼，還有可能控制胰島素對身體的影響。

　　然而，口服胰島素的研究從1922年就開始了，這93年來，竟沒有一款口服胰島素制劑能夠面市，大部分停留在實驗室，稍微光榮一點兒的是死在了臨床試驗的過程中。這條路是如此兇險，以至于無人生還。但是，科研人員為了幾億人的幸福，仍舊孜孜以求。讓我們一起來了解一下，這里面的艱辛與希望。

　　目前，包括胰島素在內(nèi)的蛋白質(zhì)生物利用率（藥物制劑被機體吸收的速度和吸收程度的一種度量，直接影響到藥物的效果）不到1%，研究認為，只有將蛋白質(zhì)藥物的生物利用率提高到30%-50%，才有使用價值。導(dǎo)致口服胰島素生物利用率低的主要原因是：容易被降解，且腸道吸收率低。這類似于古代的攻城略地，你首先要保證能從自己的陣地殺到敵方的城墻腳下，一路上不能被砍的缺胳膊少腿，更不能被半路砍死；毫發(fā)無傷的到達城墻腳下之后，你還得安全爬過城墻。最可怕的是，胰島素的攻擊力和防御力均為0，它不僅不會還手，而且連躲閃都不會。

　　如此看來，裸奔肯定是沒辦法到達目的地的。因此，科學(xué)家想方設(shè)法給胰島素添置裝備，甚至讓它改頭換面。

　　口服胰島素需要攻破的首個難題，就是避免被降解

　　1、包被胰島素。比如，葡萄牙科英布拉大學(xué)2007年申請的專利（EP20070834914），是將胰島素包被在凝膠亞微米顆粒內(nèi)，在小鼠的實驗中，該項技術(shù)不僅可以使胰島素逃過蛋白酶的降解，還可以促進腸細胞對蛋白的吸收，使胰島素的生物利用率提高到34%。這種包被胰島素的技術(shù)有很多，還有用PH敏感聚合物（WO2010113176）、蛋白酶抑制劑（US20120071402）、可變表面蛋白（US20140011739）等。

　　2、在制劑中加入緩沖劑。FaridBennis在2008年申請的專利（US8309123），使用一種緩沖劑將藥劑所處的環(huán)境PH值調(diào)節(jié)至4-8之間。當(dāng)然，這種發(fā)明在體外做做研究還是可以的，如果要真用于人體，會對我們的消化系統(tǒng)造成極大的損傷。

　　3、修飾胰島素。糖尿病制藥巨頭NovoNordisk在2010年申請了一項修飾胰島素的專利（WO2009133099）。NovoNordisk在胰島素上加了D-B-C-A-E五個氨基酸組成的序列。這個序列就像一頂帽子，戴上去之后，蛋白酶就不認識胰島素了。當(dāng)然，后續(xù)還得有方法將帽子摘下來，要不然自己人也不認它了。

　　腸道能不能對口服胰島素“網(wǎng)開一面”？

　　1、使用納米顆粒包被胰島素。由于納米顆粒直徑更小，包被的胰島素更利于腸道細胞的吸收?？诜葝u素制造商OshadiDrugAdministrationLtd在2010年申請了這種方法的專利（US20100278922）。

　　2、使用腸道滲透增強劑。這一類方法主要是增強腸道細胞的通透性，是胰島素更容易進入腸道。NovoNordisk在2014年獲得了使用脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa‘s）作為腸道滲透增強劑（US20140056953），促進腸道對胰島素的吸收。其他的還有AlbaTherapeuticsCorp公司的zonulin和ZOT受體激動劑（EP1993356）等。

　　3、使用維生素B12作為胰島素的載體。RobertPatrickDoyle發(fā)現(xiàn)將胰島素連接到維生素B12上可以提高腸道對胰島素的吸收效果。RobertPatrickDoyle在2010年將該項技術(shù)申請專利（US20110092416）。

　　看看幾種上過臨床的口服胰島素

　　上面介紹的只是最近幾年比較有代表性的口服胰島素專利，如果在Googlepatent里檢索“oralinsulindelivery”，會彈出約6000項專利技術(shù)。既然有這么多專利作為技術(shù)支撐?？隙〞泄驹谧隹诜葝u素。下圖就是幾款進入臨床試驗的口服胰島素，以及它們所屬的公司。

　　以上幾款口服胰島素是筆者在clinicaltrials.gov（包括全球190多個國家的臨床研究）能夠找到的，有臨床研究記錄的制劑（可能會有遺漏）。

　　從它們使用的技術(shù)來看，除了DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1采用了肝細胞靶向脂質(zhì)體技術(shù)（2015年初獲美國專利局批準，稍后介紹），其他幾款口服胰島素使用的基本都是前面介紹過的技術(shù)。

　　從它們的臨床試驗結(jié)果來看，Capsulin、IN-105、Eligen、NN1954、NN1956都沒有繼續(xù)開展臨床試驗；ORMD-0801、NN1953、Oshadioralinsulin的臨床試驗還在繼續(xù)，但最多到臨床II期；唯獨DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1獲得FDA批準，于今年開展臨床III期試驗，這也是FDA第一次批準口服胰島素開展臨床III期實驗。那么，接下來就簡單介紹下DiasomePharmaceuticals公司，以及它的口服胰島素HDV-I。

　　DiasomePharmaceuticals位于美國俄亥俄州克里蘭夫市。主要專注于糖尿病和肥胖癥突破性技術(shù)的臨床研究和商業(yè)化。它在細胞受體靶向、胰島素替代品和肝臟糖代謝有30多年的研究經(jīng)驗。該公司采用的HDV-I技術(shù)平臺，是利用肝臟靶向脂質(zhì)體（一種人工生物膜，經(jīng)攪動后可形成直徑25~1000nm的雙層脂分子球形脂質(zhì)體），脂質(zhì)體內(nèi)包裹胰島素，將胰島素定向輸送到肝臟（人體主要儲存糖的器官，儲存糖占人體的30-50%）。通過促進肝細胞對葡萄糖的吸收，達到降低血糖的目的。

　　口服胰島素是我們的幻想嗎？

　　葡萄牙科英布拉公立大學(xué)的MarleneLopes統(tǒng)計分析了，過去20年大約1000篇關(guān)于口服胰島素的科研文章（如下圖所示）。不難看出，在1000項新發(fā)明里面，僅有50項左右能夠獲得專利授權(quán)，僅有20多項能夠進入臨床試驗。

　　目前科研人員使胰島素的降解的問題逐步得到解決，但是吸收仍舊是一大難題，盡管有那么些個專利?？朴⒉祭⒋髮W(xué)的LopesMA研究表明，口服胰島素的生物利用率遠遠低于皮下注射胰島素。而且，目前大部分的專利都是建立在體外試驗或者動物試驗的基礎(chǔ)上，到底能否用于人體，也未可知。

　　更讓人揪心的是，Gezira大學(xué)的Elsayed證明，我們攝取的食物對胰島素的生物利用率有較大影響。如果，這項研究被更多的證實的話，那么之前對口服胰島素的生物利用率的評估就是偏高的。因為幾乎所有臨床試驗都沒有考慮到這一影響因素。

　　另外，從前面幾家公司的臨床試驗結(jié)果來看，大部分藥物都是中途停止臨床試驗。但是這些公司并不公開他們在臨床上遇到的問題，導(dǎo)致其他公司重蹈覆轍，這在一定程度上也阻礙了口服胰島素的研究進展。

　　總之，折騰了快100年了，還沒有一款口服胰島素能夠面市。難怪越來越多的科研人員唱衰口服胰島素，甚至認為口服胰島素是科學(xué)界的集體幻想。

　　雖然口服胰島素可能是“鏡中花，水中月”，皮下注射又是一樁痛苦的體驗。那么重癥糖尿病患者是不是就真沒轍了，只能聽天由命了呢？當(dāng)然不是，現(xiàn)在已經(jīng)有研究人員開始探究根治糖尿病的治療手段。